183397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-preg-4-én-3,20-dion-származékok előállítására
1 183 397 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű pregnán-származékok előállítására, ahol R1 metil- vagy etilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és X formil- vagy acetilcsoportot jelent, a szaggatott és folytonos vonallal jelölt kötés pedig egyszeres vagy kettőskötést jelent a két szomszédos szénatom között. A találmány szerinti eljárás új, előnyös módszert nyújt a kortikoidokra jellemző pregnán-oldallánc kialakítására. Pregnán-oldallánc kiépítési eljárások már korábban is ismertek voltak [Bér. 71, 1487 (1938); Bér. 72, 182 (1939); Bér. 97, 2011 (1964); Helv. Chim. Acta 22, 755 (1939); J. Am. Chem. Soc. 81, 5725 (1959); 4 041 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Az ipari megvalósításra azonban ezek a megoldások nem, vagy csak nehezen alkalmázhatók. Ennek oka többek között a túl sok eljárási lépés, az alacsony kitermelés, az extrém reakciókörülmények, valamint adott esetben a felhasználandó reagensek nehezen kezelhető vagy nehezen hozzáférhető volta. A 2 140 291 és a 2 230 286 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban higanysók katalizátorként való alkalmazását javasolták a pregnán-oldallánc kialakításának elősegítésére. Ezek a 17aetinfl-17|3-szulfitészterekből kiinduló eljárások azonban méretnövelés esetén nem adnak kielégítő hozamot, ugyanakkor elkerülhetetlen az izomer 17a-pregnán-származékok keletkezése. A higanysók katalitikus hatására végbemenő pregnánoldallánc kiépítési reakció továbbfejlesztését ismerteti a 174 9 82 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. Az ott leírt találmány értelmében úgy járnánk el, hogy kiindulási anyagként 17a-etanil-17d-hidroxi-gonánok 17-nitrátésztereit használják, katalizátorként pedig valamely rövidszénláncú karbonsav higanysóját alkalmazzák és a nitrátésztert dipoláris protonmentes közegben vagy bázisos oldószerben hangyasavval vagy ecetsawal reagáltatják. így a leírás példái szerint 44,1 % és 83,0% közötti hozammal kapják a megfelelő 17a-formiloxi- vagy 17aacetoxi-20-oxo-pregnán-származékot. Itt jegyezzük meg, hogy a hivatkozott szabadalom feltalálói későbbi közleményükben [Bér. 111, 3086 (1978)] a 17a-formiloxi-20- oxo-pregnán-származékok előállítását az idézett leírás szerinti módon csak 50-70 %-os kitermeléssel írják le, az igen nehézkes, iparilag alig szóbajöhető kromatográfiás izolálással. Sőt, a 17a-acetoxi-progeszteront a szabadalomban leírt 40%-os hozam helyett csak 6,4%-kal tudták izolálni és megállapították, hogy a hozamot hexametil-foszforsav-triamid hozzáadásával és 48 órás reakcióidővel sem sikerült növelni. A fenti eljárásnak is számos hátránya van, az átlagosan közepesnek mondható hozam mellett is mellékreakciókra utal az a tény, hogy a leírás valamennyi példája szerint a nyers terméket kovasavgélen történő kromatografálással kell tisztítani, ami munka- és oldószerigényes művelet, ipari méretben történő megvalósítása pedig komoly problémákat jelent. Az eljárás legnagyobb hátránya azonban a kiindulási 17a-etinil-170-nitrátészter készítésének és alkalmazásának nehézkes volta. A nitrátészter készítésekor a reakcióelegy hőmérsékletét —20 °C körül kell tartani. A kitermelés alacsony, például 17a-etinil-17/?-hidroxi-androszt4-én-3-onból kiindulva a 17-nitrátészter 66,%-os kitermeléssel állítható elő [Bér. 111, 3886 (1078)]. Az izolált-nitrátészterek nehezen kezelhetők, sokszor olajos, nem stabil anyagok, ugyanakkor előállításuk és felhasználásuk biztonságtechnikai problémákat is felvet. így például a 17a-etinil-17/3-hidroxiandroszt-4-én-3-on-17-nitrátészter - mely többek között a prednizolon fázisterméke lehet - robbanásra hajlamos és vizsgálataink szerint veszélyesebb, mint a kifejezetten robbanóanyagként használt 2,4,6-trinitro-toluol (TNT). Fentiek alapján — ellentétben a 174 982 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban foglaltakkal — a 17a-etinil- 17(3-hidroxi szteroidok 17-nitrátészterein keresztüli pregnán-oldallánc kiépítés iparilag nem látszik megvalósíthatónak. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 17a-etinil-r'ß-hidroxi-gonänok 17-trifluoracetát-észterei előnyösen felhasználhatók a megfelelő 17a-formiloxi- vagy' 17a-gcetoxi-20-oxo-pregnán-származékok előállítására, mert higanysó jelenlétében, dipoláris protonmentes vagy bázisos oldószerben hangyasavval vagy ecetsavval reagáltam gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel adják a kívánt pregnán-származékot. A találmány szerint úgy' járunk el, hogy valamely (II) általános képletű trifluoracetát-észtert — ahol R1 és R2 jelen‘ése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - katalitikus mennyiségű disszociáló higany(I)- vagy higany(II)-só jelenlétében, dipoláris protonmentes vagy bázisos oldószerben hangyasawal vagy ecetsavval reagálta tunk. A (II) általános képletű trifluoracetát-észterek új, az iroda1 ómban eddig konkréten le nem írt vegyületek. ElőáTításuk oly módon történhet, hogy valamely (III) általános képletű 17a-etiniI-17|3-hidroxi-vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — savmegkötőszer jelenlétében trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk (ez az eljárás külön szabadalmi bejelentésünk tárgyán képezi). A találmány szerinti eljárásban dipoláris protonmentes oldószerként például dimetil-formamidot, dimetilacetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetilszulfoxidot, bázisos oldószerként tercier amint, például trietil-amint, trime til -amint vagy N-m etil-pipe rí dint alkalmazhatunk. Higanysóként szerves karbonsavak higanysóit, így például a higany(I)- és higany(II)-acetátot, higany(II)trifluoracetátot, higany(II)-benzoátot, továbbá a jól disszociáló szervetlen higany(I)- és higany(II)-sókat, például higany(I)-szulfátot vagy higany(II)-nitrátot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40—50 °C-on folytatjuk le. Magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása nem célszerű, mert 80 °C-nál magasabb hőmérsékleten már nellékreakcióval kell számolni, 20 °C alatt pedig gyakorlatilag nincs reakció. A eakcióelegyet szükség esetén közömbös oldószerrel, például kloroformmal, dioxánnal vagy acetonitrillel hígíthatjuk. Az eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületét in situ is előállíthatjuk a fentebb említett módon; így a trifluoracetilezési reakció termékét nem különíthetjük el, hanem magában az előállítási reakcióelegyben reagáltatjuk higanysó jelenlétében hangyasawal vagy ecetsavval. A terméket - ugyancsak a reakcióelegy bői való elkülönítés nélkül — ismert módon tömény sósawal és metilalkohollal kezelhetjük, amikor közvetlenül az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de X he5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
