183397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-preg-4-én-3,20-dion-származékok előállítására
1 183 397 2 lyén hidrogénatomot tartalmazó 17a-hidroxi-20-oxopregnán-származékokat kaphatjuk. A találmány alapját képező fent ismertetett felismerés meglepő, mert az irodalmi adatok és saját vizsgálataink szerint a 17a-etinil-17|3-hidroxi-gonánok egyéb 17-észterei másként viselkednek. A 17-szulfitészterek hasonló reakciójában a 174 982 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint jelentős mennyiségű 17a-pregnánizomer keletkezik. A 17-nitrátészterek alkalmazásakor ugyanezen leírás szerint a hozam csak közepes, 44—83 %, feltehetően mellékreakciók következtében. Saját vizsgálataink során ugyanakkor megállapítottuk, hogy a 17a-etinil-l 7f3-hidroxi-gonánok hangyasavas, ecetsavas és monoklórecetsavas észterei analóg reakcióban gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel 17a-pregnán-származékká alakulnak át. így tehát a kedvező térállású oldallánccal rendelkező pregnán-származékok gazdaságos ipari előállítására egyedül a 17-trifluoracetátészterek alkalmasak. A találmány szerinti eljárás során igen jó hozammal állíthatjuk elő a 17a-formiloxi- vagy a 17a-acetoxi-20- oxo-pregnánokat. A reakció során alkalmazott körülmények és a felhasznált reagensek ugyanakkor biztosítják az eljárás gazdaságos ipari megvalósítását. Ezen túlmenően az ipari megvalósítást biztonságtechnikai okok sem akadályozzák. Ipari szempontból igen nagy előny, hogy 17a-etinil-17|3-hidroxi-gonán-származékból kiindulva a 17-trifluoracetilezés elvégzése után az észter izolálása nélkül a reakcióelegyet a találmány szerinti eljárás körülményeinek alávetve közvetlenül kaphatjuk a 17a-aciloxi- 20-oxo-pregnán-származékot, sőt a termék izolálása nélkül a reakcióelegyet sósavval és metilalkohollal ismert módon kezelve közvetlenül 17a-hidroxi-20-oxo-pregnán-származékot állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás iparilag biztonságosan, könnyen és gazdaságosan megvalósítható, így akár szteroidok (például koleszterin, szitoszterin, sztigmaszterin) oldalláncának lebontásából származó, akár totálszintézis útján előállított 17-oxo-androsztánokból kiindulva megvalósítható a 17a-hidroxi-20-oxo-pregnánszármazékok szintézise; ezek a vegyületek értékes közti termékei számos, a gyógyászatban nagy jelentőségű készítmény hatóanyagának, így például a gesztagén hatású 17a-hidroxi-progeszteron-kapronátnak (HormofortR). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tövábbá fontos közti termékei lehetnek a Reichstein S szintézisének és ezen keresztül a gyulladásgátló hatású kortikoidok, például a hidrokortizon, prednizolon, 11(3,17a-dihidroxi-21-(4-metil-piperazin-lil)-pregna-l ,4-dién-3,20-dion (DepersolonR) és triamcinolon gyártásának. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1 1. példa 400 ml tömény hangyasavat jeges hűtés közben 200 ml hexametil-foszforsav-triamiddal elegyítjük. Az elegyhez 40,8 g (0,1 mol) 17a-etinil-17(3-trifluoracetoxiandroszt-4-én-3-ont és 6,12 g higany(II)-acetátot adunk, majd 50—55 °C-ra történő melegítés után ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük. A reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 34,0 g 17a-formiloxi-pregn-4-én-3,20-dion-t kapunk, ami az elméleti hozam 95,0 %-a. A terméket metilalkoholból kristályosítva az olvadáspont 217— 219 °C, [a]p° = +87,0° (CHC13, c = 1 %). 2. példa 400 ml tömény hangyasavat és 300 ml trietil-amint jeges hűtés közben elegyítünk, majd 40,8 g (0,1 mol) 17a;-e tinil-17(3-trifluoracetoxi-androszt-4-én-3-ont és 6,12 g higany(II)-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 55 °C-on 4 órát keverjük, majd 4 liter vízre öntjük. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 34,3 g 17®-formiloxi-pregn4-én-3,20-diont kapunk, ami az elméleti hozam 95,8 %-a. Metilalkoholból történő kristályosítás után az olvadáspont 218-221 °C. 3. példa 40.8 g (0,1 mol) 17a-etinil-17j3-trifluoracetoxi-androszt4-én-3-ont az 1. példa szerint reagáltatva, de hexamelil-foszforsav-triamid helyett 300 ml dimetilformamidot alkalmazva 33,6 g nyers 17a-formiloxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk, ami az elméleti hozam 93,8 %-a. Metilalkoholból történő kristályosítás után az olvadáspont után az olvadáspont 217-220 °C, [a]p° = g4 6° (CHCI3 , c = 1 %). 4. példa 4.08 g (0,01 mol) 17a-etinil-17/3-trifluoracetoxiandroszt4-én-3-ont 40 ml hangyasav és 20 ml hexametilfoszforsav-triamid elegyében az 1. példa szerint eljárva, de higany(II)-acetát helyett 0,62 g higany(II)-nitrátot alkalmazva reagáltatunk. Feldolgozás után 3,35 g 17aformiloxi-pregn4-én-3,20-diont kapunk (az elméleti hozam 93,6 %-a). A nyers terméket metilalkoholból kristályosítjuk. Olvadáspont 218—221°, Mp0 = +88,3° (CHCI3, c = 1 %). 5. példa 12 ml ecetsavat 5 ml dimetil-formamiddal jeges hűtés közben elegyítünk, majd 1,00 g (2,4 mmol) 17a-etiníl- 17(3-trifluoracetoxi-androszt4-én-3-ont és 0,24 g higany(lI)-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 80°C-on 10 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vízre öntjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 0,75 g 17a-acetoxi-pregn-4- én-3,20-diont kapunk. A kitermelés az elméletinek 84,6 %-a. A terméket aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk. Olvadáspont 240-244 °C, [a]p° =+69,3° (CHCI3, c = 1 %). 6. példa 10 ml hangyasavat 10 ml dimetil-formamiddal jeges hűtés közben elegyítünk, majd 1,00 g (2,4 mmol) 17aetinil-17(3-trifluoracetoxi-androszta-l ,4-dién-3-ont és 0,15 g higany(Il)-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 órát 60 °C-on keverjük, majd az elegyet vízre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
