183385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka-dimer-származékok előállítására
1 183 385 2. táblázat 2 Reakció Oldószer Jégecet Oxidáló Kitermelés %* szimbóluma (ml) keverék Formil-leurozin Fő szennyezések E 600 ml THF 0,0 6,25 gNa2Cr207 37.5 mlH20 4.5 ml 18MH2S04 90 Nem mutatható ki F 50 ml CH2C12 50,0 5 gCr203 10 ml H20 50 ml HOAc 43 50-55** * A nyersterméket és a reakció maradékait analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiával vizsgáltuk. Hasonlóan a kiindulási anyagot és a referencia-anyagként használt formil-leurozint is elemeztük. A táblázatban feltüntetett kitermelések alapjául ezért a termékek, a kiindulási anyag és a referencia-anyag súlyszerinti kitermelése és tisztasága szolgál; molekulasúlyokat nem vettünk tekintetbe. ** Valószínűleg a Richter-oxidációnál létrejött 5’-acetonil termék, de talán N-dezmetil-leurozin Mindazonáltal alig kétséges, hogy éppúgy, mint a vinblasztin esetében, a dikromát-tetrahidrofurán rendszer jobb kitermelést, kevesebb túlzott vagy elégtelen reakciót és kevesebb mellékterméket (főleg 5’-acetonilszármazékokat) eredményez, mint a Richter-eljárás. A következő további példák a fenti eljárás bemutatására szolgálnak. Az 1—4. folyamatot a fenti példa szerint hajtjuk végre. Az 5. és a 6. folyamat azonos az 1—4. folyamattal, azzal a különbséggel, hogy az ecetsavat elhagytuk. A 7— 25 8. folyamat azonos az 5-6. folyamattal, azzal a különbséggel, hogy csak 200 ml tetrahidrofuránt használtunk. A 9—12. folyamat azonos a 7—8. folyamattal, azzal a különbséggel, hogy az egyesített szerves kivonatokat a feldolgozás előtt vas-szulfátoldattal (5 g per 100 ml víz) 30 mostuk. 1. példa A szulfátsóból előállított 2 g vinblasztin szabad bázist 240 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 7,5 ml jégecetet adunk hozzá és a keveréket nitrogénatmoszféra alatt, kloroform-szárazjég fürdő segítségével lehűtjük körülbelül -65 °C-ra. Ezután 1 -2 perc alatt lassan, keverés közben egy oldatot (készítése: 3 g nátrium-dikromát-víz (l/2)-et 15 ml vízben oldunk, majd hozzáadunk 2 ml 18 mólos kénsavoldatot) adunk a vinblasztin szabad bázis oldatához, miközben a hőmérsékletet mintegy —50 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket még 3 óráig keverjük a hőmérsékletet körülbelül —65 °C-on tartva, majd 200 ml vízben oldott 35 ml 14 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. Az oldatot háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 2,05 g nyers vinkrisztint kapunk, amely nem tartalmaz kimutatható vinblasztint vagy N-dezformil-vinkrisztint. A vinkrisztin kitermelése 91,2 % (az 1-4. folyamatok átlaga a 2. táblázatból), amely a kiindulási anyag tisztaságának és a végtermék vinkrisztin-elemzésének megfelelő korrigált érték. Op.: 218—220 °C (bomlás). A következő 3. táblázat egy olyan kísérletsor eredményeit tartalmazza, amelyet többé-kevésbé a fent közölt eljárással hajtottunk végre. A táblázatban az 1. oszlop a kísérlet számát, a 2. oszlop a vinbalsztin elemzés alapján kapott súlyát (grammokban), a 3. oszlop a vinkrisztin nyers súlyát (grammokban), a 4. oszlop az elemzéssel kapott vinkrisztin %-ot, az 5. oszlop az elméleti vinkrisztin-súlyt mutatja (grammokban), amely az elemzésnek megfelelő mennyiségű vinblasztinból képződött volna és a 6. oszlop a vinblasztin elemzésen alapuló %-os vinkrisztin kitermelést mutatja. 3. táblázat 35 40 45 50 Folya-VLB elemzés VCR Elemnyers zéssel VCR VCR kiszáma szerinti súlya (g) súlya (g) kapott VCR% (g) termelés (%) 1. 1,80 2,09 84,5 1,77 96,4 2. 1,80 2,06 81,4 1,68 91,6 3. 1,80 2,08 79,7 1,66 90,6 4. 1,81 2,07 76,8 1,59 86,3 5. 1,81 2,07 84,7 1,75 95,2 6. 1,81 2,03 74,4 1,51 82,0 7. 1,81 1,99 82,5 1,64 89,2 8. 1,81 1,98 74,2 1,47 79,8 9. 1,81 2,01 86,8 1,74 94,8 10. 1,81 2,00 81,7 1,63 88,7 11. 1,81 1,89 79,5 1,50 81,6 12. 1,81 1,88 82,7 1,55 84,4 55 Az oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazó összes fenti kísérletben a kimutatható N-dezformil-vinkrisztin mennyisége kisebb 1 %-nál, hasonlóan a nem reagált vinblasztin kiindulási anyaghoz. így a fenti kitermelések közvetlen kitermelések, és ezért a kitermelések alapját 60 nem képezi a kinyert kiindulási anyag vagy az N-dezfoimil-vinkrisztin melléktermék további formilezésével előállított vinkrisztin. Ezenfelül - természetesen - nem találtunk 5’-acetonil-vinblasztin mellékterméket, minthogy oldószerként nem alkalmaztunk acetont. 65 Mindegyik fenti folyamatban a vinblasztin bázist 4
