183385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka-dimer-származékok előállítására
1 183 385 2 4. példa vinblasztin-szulfátból állítjuk elő, melynek meghatározzuk vinblasztin-tartalmát. (A használt vinblasztin-szulfát preparátumok változó mennyiségű oldószereket és egyéb szennyezéseket tartalmaznak.) Hasonlóképpen a vinblasztin-szulfátból izolált vinblasztin szabad bázis minták súlya jelentősen eltér egymástól és ezért meghatározzuk vinblasztin szabad bázis tartalmukat. A vinkrisztin elméleti kitermelését a jelenlevő vinblasztin bázis elemzéssel kapott súlyára alapozzuk. így minden kísérlethez 2,00 g (változó tisztaságú) vinblasztin bázist használunk. A 3. táblázat 2. oszlopa megadja a 2,00 g-os vinblasztin mintákban jelenlevő tényleges vinblasztin bázis mennyiséget, ami jellemzően körülbelül 90 %. A tényleges és az elemzéssel kapott mennyiség különbsége illékony anyagok jelenlétére vezethető vissza. 2. példa Az 1. példában leírthoz hasonló oxidációt hajtunk végre 2,00 g vinblasztin bázisból kiindulva. E minta az elemzés alapján 78,4 % vinblasztint tartalmaz, így a kiindulásképpen alkalmazott 2,00 g eszerint csak 1,57 gnak felel meg. A vinblasztint most is 240 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A reakcióelegyet kloroform-szárazjég fürdő segítségével lehűtjük (-65 °C). Az oxidáló oldat 2.5 g nátrium-dikromát-víz (l/2)-et, 15 ml vizet és 1,7 ml 18 mólos kénsavoldatot tartalmaz. A vinkrisztint az 1. példa szerint izoláljuk, azzal a külöbséggel, hogy az egyesített szerves kivonatokat 5 %-os vizes dinátrium-diszulfit-oldattal mossuk (2,5 g per 50 ml) (az 1. példa 9-12. folyamatában alkalmazott vas-szulfátos mosás helyett) a feldolgozás előtt. Az elemzés szerint rutinszerűen 98 %-os kitermelésig állítunk elő vinkrisztint a fenti eljárással. Egy üzemi szintű munkafolyamat során 20 g 78,9 % tisztaságú vinblasztin bázisból kiindulva az elemzés szerint 93,4 % kitermeléssel állítottunk elő vinkrisztint. Op.: 218— 220 °C (bomlás). 3. példa 5,0 g leurozin bázist feloldunk 600 ml tetrahidrofuránban. Az oldaton nitrogéngázt vezetünk át és felette nitrogénatmoszférát létesítünk, és az oldat hőmérsékletét szárazjég-aceton fürdővel -70° és -77 °C közé csökkentjük. 6,25 g nátrium-dikromát 37,5 ml vízzel és 4.5 ml tömény kénsavoldattal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakciókeveréket 120 percig keverjük —70° és —77 °C közötti hőmérsékleten. A reakciókeveréket a fürdőről levesszük és 500 ml vízben oldott 37,5 ml 28 %-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot háromszor 300 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat 125 ml vízben oldott 6,25 g dinátrium-diszulfittal mossuk, majd vákuumban bepárolva 5,24 g nyers formilleurozint kapunk. A nyersterméket a kiindulási anyaggal és a referenciaanyagként használt tiszta termékkel együtt nagynyomású folyadékkromatográfiával elemezzük. 89,9 %-os kitermelést állapítunk meg a súlyszerinti kitermelések, a termékek és a kiindulási anyagok tisztasága alapján, figyelmen kívül hagyva a molekulasúlyokat. Tömegspektrum: M+ = 822, IR-spektrum (CHC13):1740, 1685 cm'1. Az előző példák szerint eljárva, 6,3 g 4-dezacetil- VLB tetrahidrofuránban nátrium-dikromát-kénsav-elegygyel végzett oxidációjával 4,3 g 4-dezacetil-vinkrisztint állítunk elő. Tömegspektrum: M+ = 782. IR-spektrum (CHCI3): 1735, 1680 cm'1 4-Dezacetil-vinkrisztin-szulfát: op.: >250 °C (bomlás). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű vinka-dimer-származékok előállítására, ahol R hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, R1 és R2 egyike hidroxilcsoportot és másika etilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, vagy pedig R2 és R3 együtt a-epoxid gyűrűt képez, és R1 etilcsoportot jelent, és R4 formilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű dimert- ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 metilcsoportot jelent -tetrahidro-furánban egy kromátvegyület és vizes kénsavoldat elegyével reagáltatunk -50 °C alatti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1981. április 1.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vinka-dimerek előállítására, ahol R acetoxicsoport, R1 és R2 egyike hidroxilcsoportot és másika etilcsoportot, R3 hidrogénatomot, és R4 formilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű dimert — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 metilcsoportot jelent -tetrahidro-furánban egy kromát-vegyület és vizes kénsav-oldat elegyével reagáltatunk, -50 °C alatti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1980. április 2.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a tetrahidro-furánt a szabad bázis kiindulási anyaghoz viszonyítva 150:1 arányban (térfogat/súly) alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. április 2.) 4 A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kromátként nátriumdikromátot használunk. (Elsőbbsége: 1980. április 2.) 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű vinka-dimerek előállítására, azzal jellemezve, hogy a nátrium-dikromátot a szabad bázis kiindulási anyaghoz viszonyítva 1,6:1 súlyarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. április 2.) 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű vinka-dimerek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
