183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására
183 383 2 1 pepiid és 3H-hippursav képződik. A 3 H-hippursavat azután etíl-acetáttal extraháljuk és a vizsgált vegyületnek az ACE-ra gyakorolt gátló hatását a keletkezett 3 H-hippursav alapján számijuk ki. TÁBLÁZAT Az V általános képletü vegyületek aktivitása R R, R, Diasztereomer Moláris koncentráció CjHj -H ch3co— — 3.8 x 10** H H H — — 2.1 x 10"* H H CH3CO— — 4.5 x 10’ CaH,CH3 -ch3co—-6.7 x 10^ H ch3-H —-1.6 x 10"* H ch3-CHgCO— A 1.6 x 10"7 H ch3-CH3CO-dl, B 1.1 X 10"* H ch3-H dl, A 7.0 x 10"9 H ch3-ch3ch3codl, A 5.2 X 10"8 H CH, -(CH3)3CCO-dl, A 1.7 x 10~7 H ch3-PhCO-dl, A 9.6 x 10"7 H H (CH3)3CCO-dl 5.8 x lO"8 H H ch3co-1 4.8 x 10"7 H H H 1 6.4 x 10"9 H CH3-H 1, A 5.2 x 10 9 H ch3-PhCO-1, A 5.4 x 10"7 A Táblázatban szereplő IC50 értékek az egyes vizsgált vegyületek azon moláris koncentrációit jelentik, amelyeknél az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakulása (konverziója) 50 %-ban gátolt. A találmány szerinti vegyületeket tabletták, kapszulák vagy elixírek formájában orálisan, illetve steril oldatok vagy szuszpenziók dákjában parenterálisan alkalmazhatjuk a magas vérnyomás csökkentésére. Az I általános képletű vegyületekből vagy ezen vegyületek keverékéből, illetőleg ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóiból kb. 10-500 mg-nyi mennyiséget formulázunk valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal. A gyógyszerkészítmények az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban még excipienseket, kötőanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket, íz- és illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban, illetve gyógyszerkészítményekben annyi, hogy az a megadott határértékek közötti kényelmes adagolást biztosítsa. A tablettákba, kapszulákba és hasonlókba bedolgozható inert anyagokra példaképpen a következőket említjük: kötőanyagok, mint pl. tragant, gumiarábikum, kukoricakeményítő, zselatin; excipiensek, mint pl. dikalcium-foszfát; szétesést elősegítő szerek, mint pl. a kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; csúsztatószerek, mint pl. a magnézium-sztearát; édesítőszerek, mint pl. szacharóz, laktóz, vagy szacharin; íz- és illatanyagok, mint pl. a borsos menta, a fenyőféleségek és a cseresznye illóolaja. Amennyiben az adagolási egység kapszula, úgy ez a fentiekben felsorolt típusú anyagokon kívül még valamilyen folyékony hordozóanyagot, így pl. folyékony zsírokat is tartalmazhat. Az adagolási egységek burkolása vagy a külső forma bármilyen más módosítása céljából egyéb anyagokat is felhasználhatunk. így például a tablettákat beburkolhatjuk sellakkal vagy cukorral, vagy mind a kettővel. A szirupok és az elixírek a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propilparabént, továbbá valamilyen színező anyagot és ízesítő, illetve illatanyagként pl. cseresznye vagy narancs illóolajat tartalmazhatnak. Az injekciós célokra szolgáló steril gyógyszerkompozíciókat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot egy hordozóanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Ilyen hordozóanyag lehet pl. az injekciók készítésére alkalmassá tett víz, valamilyen természetes eredetű növényi olaj, mint pl. szezámolaj, kókuszolaj, földimogyoróolaj, gyapotmagolaj stb., vagy valamilyen szintetikus zsíijellegű hordozóanyag, mint pl. az etil-oleát és hasonlók. Kívánt esetben még pufferanyagokat, konzerválószereket, antioxidánsokat és hasonlókat is használhatunk. A találmányt közelebbről az alábbiakban következő példákkal mutatjuk be. 1. példa Etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil}■ -1 H-indol-2-karboxilát 4.2 g (0,025 mól) 3-(acetil-tio)-propanoil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 20 perc leforgása alatt keverés és 5-10 °C-ra történő hűtés közben hozzáadjuk 4.5 g (0,025 mól) racém etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilátnak és 4,0 g nátriumhidrogén-karbonátnak 40 ml vízzel és 90 ml diklór-metánnal készült elegyéhez. A két fázist 40 perc múlva elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat előbb hígított (0,01 n) kénsavval, majd 0,01 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 5,8 g terméket kapunk, színtelen, viszkózus folyadék formájában. Adatai: f.p. = 245-247 °C (753 mm Hg); IR (film) = = 1745 (észter C=0), 1690 (S-acetil C=0), 1643 cm'1 (amid C=0); vékonyréteg kromatográfiásan egyetlen folt, Rf = 0,3 (szilícium-dioxidon, acetonitril-metanol 2:1 arányú eleggyel). Analízis a Cj6H2sN04S képlet alapján: Számított C = 58,70 %, H = 7,70 %, N = 4,28 %; Talált C = 58,17 %, H = 7,69 %, N = 4,00 %. Az 1. példában kiindulási anyagként használt etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-1 H-indoi-2-karboxilátot a következő módszerrel állítjuk elő. 100 g (0,53 mól) etil-indol-2- -karboxilátnak 1000 ml abszolút etanollal és 32 ml tömény kénsavval készített oldatát Paar-féle hidrogénező készülékben 4,0 g aktív szénre lecsapott 10 %-os ródiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (22,3 óra). A katalizátort szűrés útján eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A szirupszerű maradékot jeges vízben oldjuk és az oldatot előbb kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd kálium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Az olajos csapadékot 300 ml dietil-éterrel és a vizes fázist újabb 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 78.5 g igen tiszta etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilátot kapunk, csaknem teljesen színtelen olaj alakjában. Az eredeti vizes fázist szilárd nátrium-kloriddal telítjük és két ízben, alkalmanként 150 ml etil-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
