183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására

1

183 383

2

tál extraháljuk. Az egyesített kivonatokat kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárijuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon további 6,5 g terméket kapunk, melynek adatai: IR (film) = 3450,3300 (NH), 1732 cm"1 (észter C=0); n^3 * 5 = 1,4767. Ez az anyag eléggé tiszta ahhoz, hogy a fenti példában közvetlenül felhasználjuk.

2. példa

(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-propanoil)-lH-indol-2-karbonsav

2,0 getil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH-indol-2-karboxilátot felszuszpendálunk 10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxidban és a szuszpenziőt egy éjjelen át szobahőmérsékleten nitrogén alatt állni hagyjuk. A kapott oldatot ezután jégecettel 6,0 pH-ra megsavanyítjuk. Gumiszerű csapadékot kapunk, melyet két ízben, 100-100 ml dietil-éterrel extrahálunk. Az egyesített éteres kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és nitrogénatmoszféra alatt bepároljuk. A maradékot meleg acetonitrillel trituráljuk. Hűtés hatására 1,6 g terméket kapunk, amely 143—144 °C-on olvad. Acetonitrilből végzett átkristályosítás útján igen tiszta, 145-146 °C olvadásponttal rendelkező termékhez jutunk. Adatai: IR (KBr) = 2615 (SH), 1735 (COOH), 1597 cm"1 (amid C=0).

Analízis a Ci2Hi9N03S képlet alapján:

Számított C = 56,02 %, H = 7,44 %, N = 5,44 %;

Talált C = 56,33 %, H = 7,46 %, N = 5,43 %.

3. példa

(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH-indol-2-karbonsav

(a) 3-(Acetil-tio)-propanoil-kloridot (4,2 g; 0,025 mól) adagolunk cseppenként -5-0 °C hőmérsékleten

4,2 g (0,025 mól) (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2- -karbonsavnak és 6,0 g kálium-hidrogén-karbonátnak 30 ml vízzel készült és élénken kevert oldatához. A kapott oldatot 0 °C-on 45 percig tovább keverjük, majd annyi 2 n kénsavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja

3,5 legyen. Az olajos terméket 150 ml dietil-éterben oldjuk és a vizes fázist további 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és kb. 40 ml térfogatra betöményítjük. Hűtés hatására 2,4 g fehér kristályos anyag válik ki, amely igen tiszta, o.p. = — 103—104 °C. További 2,9 g terméket kapunk ugyancsak 103-104 °C olvadásponttal, ha a szürletet meleg izopropil-éterrel hígítjuk, majd betöményítjük. Etil-acetátból végzett átkristályosítással egy másik kristályformájú anyagot kapunk,ennek olvadáspontja 131-133 °C. Adatai: IR (KBr) = 1742 (COOH), 1689 (S-acetil C=0), 1648, 1592 cm"1 (amid CO). Analízis a C14H21N04S képlet alapján:

Számított C = 56,17 %, H = 7,07 %, N = 4,68 %;

Talált C = 56,41 %, H = 6,94 %, N = 4,60 %.

A kiindulási anyagként használt (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat az 1. példában ismertetett módon( készült etil-észterből lehet előállítani, hidrolízis útján. így 2,0 g (0,01 mól) etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilátot 25 ml 15 %-os sósavban oldva négy órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A csaknem

fehér színű maradékot 3:1 arányú acetonitril -----etil-acetát elegyből átkristályosítjuk és így 1,7 g analitikailag tiszta terméket kapunk hidroklorid-só formájában. Ennek olvadáspontja: 186—187 °C (bomlás). A szűrletet kis térfogatra bepároljuk és lehűtjük. Ily módon további 0,2 g terméket kapunk, 184-186 °C olvadásponttal.

A szabad savat úgy állítjuk elő, hogy 1,2 g hidroklorid-sót feloldunk 10 ml vízben és 6.5 pH-érték eléréséig 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az így kapott oldatot csökkentett nyomáson, forgó bepárlóban, 35 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrillel visszafolyatás közben forraljuk és forrón szűrjük. Az oldatot kb. 10 ml térfogatra bepároljuk, majd lehűtjük és így 0,5 g termékhez jutunk, o.p. = 239-240 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás úton egyetlen. foltot kapunk, Rf = 0,4 (szilícium-dioxidon, metanol-acetonitril eleggyel).

Analízis a C9H,sN02 képlet alapján:

Számított C = 63,88 %, H = 8,94 %, N = 8,28 %;

Talált C = 64,13 %, H = 8,83 %, N = 8,17 %.

(b) A (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH-indol-2-karbonsavat még a következő módszerrel is elő lehet állítani: 3,0 g (0,0177 mól) (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, 3,0 g (0,0186 mól) hexametil-diszilazán és egy csepp klór-trimetil-szilán keverékét 10 ml acetonitrilben három órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot jégfürdőben lehűtjük, és cseppenként 5 ni acetonitrilben oldott 2,9 g (0,0177 mól) 3-(acetil-tio)-propanoil-kloridot adunk hozzá. Ezután atmoszféranyomáson 15 ml acetonitrilt és ezzel együtt az illékony anyagokat ledesztilláljuk. Az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 0,35 ml vizet és az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután lehűljük, szűrjük, és az oldószer nyomainak eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajat kapunk, amely álláskor megszilárdul. A maradékot 60 ml, forrásban levő etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot szüljük és lehűtjük. Ily módon 3,0 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 131-133 °C.

4. példa

Etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil}-lH-indol-2-karboxilát

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazzuk. Etil-(2a, 3aß, 7aß>oktahidro-lH-indol-2-karboxildtb0l és 3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil-kloridból indulunk ki és így, etil-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil]-lH-indol-2-karboxilátot kapunk. A termék egy viszkózus olaj, melynek forráspontja 261,6 °C (748 mm Hg nyomáson). IR (film) = 1742 (észter C=0), 1690 (S-acetil C=0), 1640 cm'1 (amid C=0). Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel egyetlen foltot kapunk, Rf = 0,6 (acetonitrillel, szilícium-dioxidon).

Analízis a Ci7H27N04S képlet alapján:

Számított C = 59,81 %, H = 7,97 %, N = 4,10 %;

Talált C = 59,55 %, H = 7,86 %, N = 4,04 %.

5a példa

(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoit\-lH-indol-2-karbonsav, A-diasztereomer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5