183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására
1 183 383 2 (IV) reagáltatjuk és ezt követően a közbenső termékként kapott trimetil-szilil-észter-származékot vízzel történő kezeléssel szabad savvá alakítjuk át. Az eljárás első lépését egy nem protonos oldószerben, így pl. metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban vagy 5 aeetonitrilben valósítjuk meg, és felemelt hőmérsékleten — rendszerint kb. 60—100 °C között — dolgozunk. Miután a reakció mintegy 0,5-1 óra leforgása alatt befejeződött, a közbenső termékként képződött trimetil-szilil-észtert a kívánt termék előállítása céljából szobahő- 1 q mérsékleten vízzel kezeljük. A találmány szerinti vegyületek közül azokat, melyekben R és R2 egyaránt hidrogénatomot képvisel (ID általános képlet) a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely IC általános képletű és ugyancsak a talál- 15 mány körébe tartozó vegyületet hidrolizálunk — ezekben a képletekben R, Rt, R3 és n jelentése az előbbiekben megadott. A hidrolízist a legkényelmesebben úgy valósítjuk meg, hogy az említett vegyületet vizes alkoholos oldatban levő alkálifém-hidroxid feleslegével 5 perctől 20 24 óráig valamilyen ismert gázatmoszféra alatt reagáltatjuk, kb. 20 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten. Azokat a vegyületeket, melyekben R és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent az IE általános képletű vegyületek ammonolízise útján is előállíthatjuk, az említett általános 25 képletben Rí, R3 és n jelentése az előbbiekben megadott. Az ammonolízist a legkényelmesebben valamilyen ammóniával telített alkohollal, szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reakció teljessé válásához rendszerint 1 -24 óra reakcióidő szükséges. 30 A fentiekben leírt szintézisnél kiindulási anyagként akár a racemátot, akár valamelyik enantiomert alkalmazhatjuk. Amennyiben a szintézishez racém kiindulási anyagot használunk, úgy a kapott termékben levő sztereomereket a szokásos módszerekkel, azaz kromatográ- 35 fiás úton vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül az R2 helyén valamilyen R3 — C — általános képletű csoporttal helyettesített vegyületeket egy további változat értelmében az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk. Az utób-O 45 biakat egy R3 — C — X általános képletű alkalmas acilezőszerrel, ahol X egy kilépő csoport, mint pl. klór-atom, O II brómatom, — O — C - R3 vagy -50 képletű csoport, valamilyen bázis, mint pl. alkálifém-karbonát vagy tercier szerves amin jelenlétében aprotikus oldószerekben, mint pl. dimetil-formamidban, tetrahidrofurán- 55 ban vagy klórozott szénhidrogénekben reagáltatjuk. Tisztításuk szabad sav formájában, izolálásuk a szabad savak bizonyos szerves aminokkal, így pl. diciklohexil-aminnal vagy terc-butil-aminnal képezett sói alakjában valósítható meg. 60 A jelen találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal bázisos sókat, képeznek és ezek ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, az alkálifémsók, mint pl. a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfém-sók, mint pl. a 65 kalcium- és magnéziumsók, továbbá a szerves bázisokkal képezett sók, mint pl. a diciklohexil-aminnal vagy benzatinnal, valamint bázisos aminosavakkal, így argininnal vagy lizinnel képezett és a felsoroltakhoz hasonló sók. Előnyösek a gyógyászati szempontból elfogadható sók, de a többi sók, így pl. a diciklohexil-aminnal képezett sók is hasznosak, pl. a termék izolálása, tisztítása vagy azonosítása szempontjából. A sókat a-szokásos módszerekkel állítjuk elő. A terméket szabad sav alakjában egy vagy több egyenértéknek megfelelő mennyiségben egy olyan alkalmas bázissal reagáltatjuk, amely a kívánt kationt biztosítani képes. A reakciót olyan oldószerben, illetve reakcióközegben valósítjuk meg, melyben a só oldhatatlan, vagy vizet használunk és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen savval történő reakció útján. Ezen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókra — minden korlátozó szándék nélkül - példaképpen a sósavval, kénsavval, ecetsavval, fumársawal, almasavval, maleinsawal és citromsavval képezett sókat említjük meg. A renin nevű enzimnek az angiotenzinogénre (a vérplazmában levő pszeudoglobulinféleség) gyakorolt hatása folytán keletkezik az angiotenzin I, ami egy dekapeptid. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) az angiotenzin I-et egy oktapeptiddé, az angiotenzin Il-vé alakítja át. Ez utóbbi egy úgynevezett „presszoraktív” anyag, amely különböző emlősfajokon, így patkányokon és kutyákon, a magas vérnyomás különféle formáinak előidézésében a kiváltó szer szerepét tölti be. A találmány szerinti vegyületek a renin ->■ angiotenzin I -*■ angiotenzin II folyamatba úgy avatkoznak be, hogy gátolják az angiotenzin I-et átalakító enzimet és csökkentik vagy kiküszöbölik a presszoraktív angiotenzin II képződését, ezáltal a magas vérnyomás csökkentésére és enyhítésére alkalmasak, így az I általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit egymagában, vagy kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmények a magas vérnyomást az ebben szenvedő emlősöknél csökkentik. A vérnyomás csökkentésére szolgáló egyszeri dózis, vagy az előnyös módon 2—4 részre osztott napi adag kb. 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 1-50 mg/ /kg/nap lehet. A hatóanyagot célszerűen orálisan alkalmazzuk, de a parenterális adagolás, így pl. a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadási mód is alkalmazható. A következő táblázat rávilágít az V általános képletű vegyületek in vitro aktivitására, ez alatt az angiotenzinátalakító enzimre gyakorolt gátlás mértékének meghatározása értendő; a módszer a D. Cushman és H. Cheung, [Biochemical Pharmacology, 20, 1637—1648 (1971)] által leírt metodikának egy módosított változata. ACE-meghatározás in vitro: Az angiotenzinátalakító enzimre (ACE) gyakorolt gátló hatást úgy határozzuk meg, hogy a tengeri malac szérumában levő ACE aktivitását mérjük a vizsgálandó vegyület jelenlétében, illetve ennek távollétében. A tengeri malac szérumból származó ACE-t és a vizsgálandó vegyületet előbb 10 percig inkubáljuk, a jelölt szubsztrátum: a 3 H-hippuril-glicil-glicin hozzáadása előtt. Ezután 37 °C-on 60 percig tartó inkubálás következik, majd a reakciót 0,1 n sósav hozzáadásával megállítjuk. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) a hippuril-glicil-kötést képes hasítani, így glicil-glicin di-3
