183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására
1 183 383 2 A találmány az I általános képletű oktahidro-1-(co-merkapto-alkanoil)-lH-indol-2-karbonsavszármazékokra vonatkozik — ebben a képletben R és Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot; R2 hidrogénato- O il mot vagy R3 - C — általános képletű csoportot és ez utóbbiban R3 rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent és n értéke 0 vagy 1. A találmány tárgyához tartoznak még azon I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, melyekben R jelentése hidrogénatom. A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú és 1 4 szénatomot tartalmazó csoportokat jelent. Hasonló, de nem azonos szerkezetű vegyületeket írnak le a 0 049 658 sz. európai szabadalmi bejelentés közzétett leírásában. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az IA általános képletű származékok, melyekben R!, R2 és n a már megadott jelentésű. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá az IB általános képletű oktahidro-l-(3-merkapto-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavak és ezek gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sói - ebben a képletben Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot; R2 hidro- O II génatomot vagy R3 — C — általános képletű csoportot és ez utóbbiban R3 metil- vagy fenilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők: oktahi dro-1 -(3-merkapto-propanoil)-1 H-indol-2-karbonsav, oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2--karbonsav, oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH-indol-2-karbonsav, oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil]-lH-indol-2- -karbonsav, továbbá a felsoroltak gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sói. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá azIB általános képletű oktahidro-l-(3-merkapto-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavak és ezek gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sói — ebben a képletben Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot; R2 hidro- O II génatomot, vagy R3 — C — általános képletű csoportot és ez utóbbiban R3 metil- vagy fenilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők: oktahidro-l-(3-merkapto-propanoil)-lH-indol-2-karbonsav, oktahidro-1 -(3-merkapto-2-metil-propanoil)-l H-indol-2- -karbonsav, oktahidro-1 - [3-(ace til-tio)-propanoil]-1 H-in dol-2 -karbonsav, oktahidro-1 -[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil]-lH-indol-2- -karbonsav, továbbá a felsoroltak gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázikus sói. A találmány szerinti vegyületekben egyes szénatomok aszimmetrikusak. Ezeket a szénatomokat az I általános képletű végtermékben csillagok jelzik. További aszimmetrikus szénatomok a rövidszénláncú alkilcsoportokban fordulhatnak elő. Ennek megfelelően a szóbanforgó vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek és racemátok, illetőleg ezek keveréke alakjában egyaránt létezhetnek és ezek mind a találmány tárgyához tartoznak. Az oktahidro-1 H-in dol-2 -karbonsav-N -3 -bróm-benzoil-származékának egykristályán végzett röntgensugárdiffrakció-analízis (a vegyületet kiindulási anyagként alkalmazzuk a jelen találmány szerinti eljárás során) azt mutatja, hogy a ciklohexángyűrű és a pirrolidingyűrű kapcsolata cisz-konfigurációjú, ugyanis a nitrogéntartalmú gyűrűn levő karboxücsoport az anellált ciklohexángyűrű c/sz-konfigurációjú kapcsolódásának irányába hat kedvezően (VII képlet). Az oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat N-benzoil-származékának a-fenil-etil-aminnal képezett sóján keresztül lehet rezolválni. Biológiailag aktív vegyületek származnak mind az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav racém alakjából, mind annak balraforgató alakjából. A találmány oltalmi köre magába foglalja az I általános képletben csillaggal jelzett aszimmetriacentrumok kiralitása folytán létrejött optikai izomereket és diasztereomereket, csakúgy, mint ezek keverékeit. Előnyös esetben ezek a centrumok S-konfigurációval rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek vízmentes formában éppúgy létezhetnek, mint szolvatált — előnyösen hidratált - formában. A találmány szerinti célokra a vegyületek hidratált alakjukban és gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel képződött szolvatált alakjukban általában véve egyenértékűek a vízmentes, illetve nem szolvatált alakokkal. A találmány szerinti vegyületek közül az IC általános képletnek megfelelőket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-származékot bázikus közegben egy IV általános képletű 0 II co - R3 — C — merkapto-alkánkarbonsav-halogeniddel reagáltatunk — az említett képletekben X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, míg R, Rj, R3 és n az előbbiekben megadott jelentésű. A szükséges bázikus közeget egyfelől 2 mólegyenérték oktahidro-1H-indol-2-karbonsav-származék alkalmazásával biztosíthatjuk, de ennél sokkal előnyösebb, ha feleslegben valamilyen tercier szerves amint pl. piridint, vagy trietil-amint, vagy pedig valamilyen alkálifém vagy alkáliföldfém-hidroxidot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkálifém-karbonátot, illetve egyéb szerves bázist használunk a reakció folyamán keletkező hidrogén-halogenid semlegesítésére. A reakciót kb. 0 °C és kb. 45 °C közötti hőmérsékleten és vízmentes körülmények között, vagy vizes közegben valósítjuk meg. A reakció kivitelezéséhez alkalmas oldószerek például a következők: diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, piridin és tiretil-amin. A reakció meglehetősen gyors lefolyású és rendszerint kb. 0,5—4 óra alatt teljesen végbemegy. Az R2 szubsztituens 0 II helyén R3 - C - általános képletű csoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy az oktahidro-lH-indol-2-karbonsav trimetil-szilil-észterét egy 0 II cd — R3 — C — merkapto-alkánkarbonsav-halogeniddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
