183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
1 183 379 2 12. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (15,8 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% vizes polietilénglikol 400-ban Polietilénglikol 400-at (90 ml) 1,0 g nátrium-klorid 10 ml tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) készült oldatában oldunk. Az oldat 60 ml-éhez 900 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 5 óráig keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatin-foltot mutat; a HPLC elemzés szerint az oldat ciszplatintartalma 15,8 mg/ml. A frissen készült oldatot 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva tiszta oldatot kapunk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad. A frissen készült oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban a 3. példában leírtak szerint lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 45 °C-on történő 2 hónapi tárolás után a TLC 1,5 % B platinát mutat transzplatina nélkül. 56 °C-on való 1 hónapi tárolás után a TLC 2 % B platinát mutat transzplatina nélkül. Az 56 °C-on öregített mintát injekciók készítéséhez használatos steril vízzel 2 mg/ml koncentrációig hígítjuk és a 45 °C-on öregített mintát injekciókhoz használatos steril vízzel 2,5 és 5,0 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítjuk. Mindegyikük tiszta oldatot képez, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 8 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 7,6%, 7,6% illetve 0% hatóképesség-veszteséget jelez. 10. példa 11. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (15 mg per ml) + kalcium-klorid (25 mg per ml) 90 %-os vizes polietilénglikol 400-ban 10 ml tisztított vízben (gyógyszerkönyvi minőség) oldott 2,5 g kalcium-kloridhoz 90 ml polietilénglikol 400-at adunk és a képződött oldatot 10 percig keverjük. Az oldat 50 ml-éhez 750 mg ciszplatint adunk és a keveréket 5 óráig sötétben, szobahőmérsékleten keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen előállított oldat TLC-je csak egy ciszplatin-zónát mutat. A frissen készült oldatot 1, 2, 5 illetve 10 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva tiszta oldatok képződnek. A frissen készült oldatok alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk a 3. példában leírtak szerint és 45 °C-on és 56°C-on megvizsgáljuk tárolás-stabilitásukat. 45 °C-on való 2 hónapi tárolás után a TLC 1,5 % B platinát mutat transzplatina nélkül. 56°C-on való 1 havi tárolás után a TLC 2,5—5 % B platinátjelez transzplatina nélkül. Az 56 °C-on öregített mintát 2 mg/ml és a 45 C-on öregített mintát 2, 5 és 5,0 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítjuk injekciókhoz használatos steril vízzel. Tiszta oldatok képződnek, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. Steril, stabil, tömény ciszplatinoldat 90% polietilénglikol 400 — 10% 0,5n sósavoldat elegyben (a címkén feltüntetett ciszplatin-aktivitás 15 mg per ml). Megjegyzés: a ciszplatin potenciális rákkeltő. Az egész művelet alatt védőruhát, kesztyűt, álarcot, szemüveget és fejfedőt kell viselni. Az egész munkaterületet és berendezést gondosan meg kell tisztítani minden jövőbeli szennyeződés elkerülése céljából. összeállítás per ml per 10,0 ml Ciszplatin 0,015 g(1) 0,150 g Nátrium-klorid 0,015 g 0,150 g 0,5n só sav oldat® 0,10 ml 1,0 ml Polietilénglikol 400 (SENTRY minőség) 1,0 ml-ig 10,0 ml-ig (1) E ciszplatin-mennyiség 1000 mcgjmg hatóképességet tételez fel. A szükséges ciszplatin mennyiségének meghatározásához a következő képletet használjuk: _______1000x0,015 g____________ = dszplatin-hatóképesség (meg per mg) = szükséges ciszplatin gramm (2) 1 liter 0,5n sósavoldatot a következőképpen készítünk: 1. Injekciókhoz használatos 057,25 ml steril vizet 1 literes Erlenmeyer-lombikba mérünk. 2. Gyors keverés közben, lassan és óvatosan 42,75 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. 10 percig keverjük. Tiszta butilkaucsuk dugóval bedugaszoljuk. Előállítási utasítások 1 liter steril oldat előállításához 1. 100 ml 0,5 n sósavoldatot tiszta, kalibrált, 1 literes Erlenmeyer-lombikba mérünk be, melybe alkalmas keverőt, például 6 cm hosszú teflonbevonatos mágneses keverőpálcát helyeztünk el. 2. Mérsékelt keverés közben 15,0 g nátrium-kloridot adunk hozzá. A só teljes oldódásáig keveijük. 3. Gyors keverés közben 750 ml polietilénglikol 400-at (SENTRY-minőség) adunk hozzá és 5 percig keverjük. 4. Eltávolítjuk a mágneses keverőpálcát és a rajta maradt folyadékot visszacsepegtetjük a lombikba. 5. Óvatosan hozzáadunk 15,0 g ciszplatin-aktivitást. 6. Az 1 litert jelző jelig hozzáadunk polietilénglikol 400-at (SENTRY-minőség) (összesen 880 polietilénglikol 400 szükséges). 7. Visszatesszük a keverékbe a teflonos keverőpálcát és az edényt tiszta butilkaucsuk dugóval bedugaszoljuk 8. A fény kizárása céljából a lombikot alumínium fóliával beburkoljuk. 9. Környezeti hőmérsékleten 24—28 óráig gyorsan keveijük. Tiszta oldatot kell kapnunk. Ha 48 óra alatt nem kapunk tiszta oldatot, a keveréket 37—40 °C-on melegíthetjük 2-^6 óráig, levegő és fény kizárása mellett hogy elősegítsük az oldatlanul maradt ciszplatin gyors oldódását. Lehűtjük 23-27 °C-ra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
