183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
183 379 Î0. Aszeptikus technikát alkalmazva a sötétsárga oldatot megfelelő steril nitrogéngáz-nyomás alatt alkalmas steril, pirogénmentes, 0,22 mikron pórusméretű Millipore membránszűrőn bocsátjuk át. A steril szűrletet steril, pirogénmentes Erlenmeyer-lombikban gyűjtjük össze. Bedugaszoljuk steril, pirogénmentes butilkaucsuk dugóval. Az oldatot sötétben tartjuk. 11. A szükséges mennyiségű steril oldatot steril, pirogénmentes borostyánkőszínű fiolákba töltjük. Steril, pirogénmentes teflondugóval bedugaszoljuk. Steril alumíniumgyűrűvel lezáijuk. 12. A fiolákat a következő figyelmeztető címkével látjuk el: Közvetlenül nem használható intravénáson vagy intramuszkulárisan * * A polietilénglikol 400 oldatot injekciók készítésére használatos 14 rész steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) vagy steril normál konyhasóoldattal (gyógyszerkönyvi minőség) hígítható 1 mg/ml ciszplatintartalmú oldat készítése céljából. Ha magasabb koncentrációk szükségesek, arányosan kevesebb steril víz vagy sóoldat használandó. A hígított oldatok intravénásán használhatók és szobahőmérsékleten (22—26 °C) legalább 48 óráig stabilak. Ne fagyasszunk le hígított oldatokat, mert kristályok képződhetnek. 13. A fiolákat sötétben tároljuk. 13. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (2,5 mg per ml), naírium-klorid (9 mg permi), kalcium-klorid (15 mg per ml) és mannit (10 mg per ml) megsavanyított 31 %-os vizes polietilénglikol 400-ban Nátrium-kloridot (0,9 g), kalcium-kloridot (1,5 g) és mannitot (1,0 g) feloldunk 31,25 ml polietilénglikol 400 és 40 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) elegyében. Az oldatot pH 2,2-ig In sósavoldattal (0,4 ml) megsavanyítjuk, hozzáadunk 255 mg ciszplatint, a térfogatot tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 100 ml-re egészítjük ki és a keveréket sötétben 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, hegy tiszta oldatot kapjunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinzónát mutat. 14. példa Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy most nátrium-klorid helyett ekvivalens mennyiségű magnézium-kloridot használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk. Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy nátrium-klorid helyett ekvivalens 5 mennyiségű trietil-amin-hidrokloridot használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk. 15. példa 16. példa 10 Megismételjük az 5. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy most polietilénglikol 400 helyett azonos térfogatú polietilénglikol 200-at illetve 300-at alkalmazunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatot kapunk. 15 17. példa Megismételjük a 9. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy polietilénglikol 6000 helyett azo-20 nos térfogatú polietilénglikol 1000-et illetve 4000-et használunk. Stabil, tömény ciszplatinoldatokat kapunk. Szabadalmi igénypontok 25 1. Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldat előállítására, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 2,5—25 mg/ml koncentrációban oldjuk 30-95% mennyiségű, 150-9000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolbó! vagy mintegy 30 300—6000 átlagos molekulasúlyú metoxi-polietilénglikolból vagy ezek keverékéből, valamint 5-70 % vízből álló oldószerelegyben, mely legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrást tartalmaz az- oldatban jelenlévő ciszplatinnal legalább ekvi-35 valens mennyiségben. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 5—20 mg/ml koncentrációjban 8—95 % mennyiségű, 250—1600 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolból vagy 300—800 40 átlagos molekulasúlyú metoxi-polietilénglikolból vagy ezek keverékéből, valamint 5—20% vízből álló oldószerelegyben oldjuk, mely legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridionforrást tartalmaz az oldatban lévő ciszplatin 1 ekvivalensére számított 45 2-10 ekvivalens mennyiségben. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert használunk, mely nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridionforrásként hidrogénkloridot, nátrium-kloridot, kalcium-50 kloridot, magnézium-kloridot vagy trietil-amin-hidrokloridot, vagy ezek keverékét tartalmazza. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciszplatint 10—15 mg/ml koncentrációban - 85—90 % mennyiségű, mintegy 55 250—650 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolból és mintegy 10-15% vízből álló oldószerelegyben oldjuk, mely kloridion-forrásként hidrogénkloridot, nátrium-kloridot vagy ezek keverékét tartalmazza az oldatban lévő ciszplatin 1 ekvivalensére számított 3—7 ekvivalens 60 mennyiségben.------= ,------------■ -...—; 1 db rajz 8
