183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
1 183 379 2 ráfiás (HPLC) elemzés szerint az oldat milliliterenként 12 mg ciszplatint tartalmaz. Az oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákba töltve a fiolákat lezárjuk a 3. példában leírtak szerint és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 37 C-on való 3 havi tárolás után a TLC 1 %-nál kevesebb B platinát mutat ki transzplatina nélkül. 56°C-on 1 hónapig tárolva aTLC 1—2 % B platinát jelez transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva áttetsző oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órás állás után is áttetszőek maradnak. A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 8 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 6,6%, 6,1 7c illetve 2,3% hatóképesség-veszteséget mutat. 6. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (11,4 mg permi) + nátrium-klond (100 mg/ml) 90% polietilénglikol 400 — 10 % víz elegyben 50 mg nátrium kloridot 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében oldunk, hozzáadunk 500 mg ciszplatint és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 6 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatin-foltot mutat ki; HPLC elemzés alapján az oldat ciszplatintartalma 11,4 mg/ml. Az oldat alikvotjait a 3. példában leírtak szerint 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk velük. 37 C és 45 C-on 3 hónapig tárolva a TLC 1 % B platinát jelez transzplatina nélkül. 56 C-on 1 havi tárolás után a TLC 2—3% B platinát mutat ki transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva tiszta oldatot kapunk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad. A 3 hónapig 45 °C-on, 6 hónapig 37 °C-on és 7 hónapig szobahőmérsékleten tárolt minták HPLC elemzése 6, 1, 7 illetve 0,9% hatóképesség-csökkenést jelez. 7. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 600 — 10% 0,5n sósavoldat elegyben 2,5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség), 2,5 ml In sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 600 oldatához 500 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 5 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak ciszplatin■foltot mutat. A frissen készült oldat mintáit 1,2, 3, 4, 5 és 9 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítjuk; ezek a hígított oldatok nem mutatnak kristályosodási hajlamot, ha szobahőmérsékleten vagy 4 °C-on 16 óráig állni hagyjuk őket. A frissen készült oldat alikvotjait a 3. példa leírása szerint 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk. 37 és 45 °C-on 3 hónapig való tárolás után a TLC 1 % B platinát mutat ki transzplatina nélkül. 56 °C-on 1 hónapig történő tárolás után a TLC 3,4 % B platinát mutat transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatin-koncentrációig hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. 8. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 — 10 % 0,2n sósavoldatban elegyben 4 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség), 1 ml In sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében 0,5 g nátrium-kloridot oldunk, az oldathoz 250 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 4 óráig keverve tiszta sárga oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinfoltot mutat. A frissen készült oldatot 1, 2, 3, 4, 5 és 9 térfogat tisztított vízzel hígítva tiszta oldatot kapunk; a különböző hígítású oldatok szobahőmérsékleten 24 óráig tárolva is áttetszőek maradnak. Az 1, 2, 3, 4 és 5 térfogat vízzel hígított oldatok nem mutatnak kristályosodást, ha 4 C-on 24 óráig tároljuk őket. A frissen készült oldat alikvotjait a 3. példában leírtak szerint borostyánkőszínű fiolákban lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbákat végzünk rajtuk.. 37 °C-on való 3 havi tárolás után a TLC 1 % B platinát mutat esetleges transzplatina nyommal. 45 °C-on történő 3 havi tárolás után a TLC 5 % B platinát mutat ki esetleges transzplatina nyommal. 56 °C-on való 1 havi tárolás után a TLC 2—3% B platinát jelez transzplatina nélkül. Az öregített mintákat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatinkoncentrációig hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. 9. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (2,5 mg per ml), nátrium-klorid (9 mg per ml) és mannit (12,5 mg per ml) megsavanyított 31 %-os (súly per térfogat) vizes polietilénglikol 6000-ben Nátrium-kloridot (0,9 g), mannitot (1,25 g) és polietilénglikol 6000-et (31,3 g) annyi tisztított vízben (gyógyszerkönyvi minőség) oldunk, hogy az oldat végtérfogata 100 ml legyen, majd az oldatot In sósavoldattal (0,7 ml) pH 2,2-ig megsavanyítjuk. Ciszplatint (255 mg) adunk hozzá és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig keverve tiszta oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak ciszplatinzónát mutat. A frissen készült oldat alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszinű fiolákban lezárjuk a 3. példában leírtak szerint és 45 °C-on és 56 °C-on tárolás-stabilitási próbákat végzünk velük. 45 °C-on és 56°C-on való 2 havi tárolás után a TLC 1 %-nal kevesebb B platinát mutat transzplatina nélkül. Az öregített oldatokat azonos térfogatú tisztított vízzel hígítva tiszta oldatokat kapunk, amelyek szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetszőek maradnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
