183357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag elfogadható 4'-(9-akridinil-amino)-metánszulfon-M-anizidid-sók előállítására
1 183 357 2 csökkenthető. A fentiekben felsorolt és az m-AMSA-val együtt alkalmazható daganat-elleni szerek kezelésre alkalmas mennyisége a gyógyászati gyakorlatban ismert (lásd Physicians’ Desk Reference, 34. kiadás, Medical Economics, Co., 1980). Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak. 1. példa m-AMSA D-glukonát 3,93 g m-AMSA-nak és 5,15 g (38 súly%-os) vizes D-glukonsav oldatnak 305 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70—80 °C hőmérsékleten készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet 30—35 °C-ra lehűtjük kevertetés közben, 100 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd a kevertetést folytatva, az elegyet 0-5 °C-ra hirtelen lehűtjük, és 5 °C hőmérsékleten 16 órán át tároljuk. Akivált terméket összegyűjtjük, azután 5 °C-on speciálisan denaturált vízmentes etilalkohol és vízmentes dietiléter 3:1 arányú elegyével, majd több részletben vízmentes éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50-55 °C-on szárítjuk. Dy módon termékként 3,95 g m-AMSA D-glukonátot nyerünk, mely kis mennyiségű (körülbelül 1 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék olvadáspontja 129— —135 °C. 2. példa m-AMSA D-galakturonát 3,93 g m-AMSA-nak és 2,12 g D-galakturonsav monohidrátnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet kevertetés közben hirtelen lehűtjük 0—5 °C-ra, majd —20 °C-on 16 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük, ezután hideg (körülbelül -20 °C hőmérsékletű) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított etilalkohollal, majd vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50- 55 °C-on szárítjuk. Ey módon 3,9 g m-AMSA D-galakturonátot nyerünk, mely só kis menynyiségű (körülbelül 3 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék 97 °C-on kezd zsugorodni. 3. példa m-AMSA D-glükóz-6-foszfdt 1,1804 g m-AMSA-nak és 0,8576 g (91 %)D-glükóz- 6-foszforsav monohidrátnak 19,3 ml dimetilformamiddal készített elegyét főzőlapon körülbelül 100 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg oldatot nyerünk. A forró és sötét színű oldatot ezután azonos térfogatú, meleg (65- —70 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal felhígítjuk és azonnal szűrjük. A tölcsért annyi, speciálisan denaturált, meleg, 3A molekulaszitán szárított vízmentes etilalkohollal (körülbelül 70 °C) öblítjük le, hogy a felhasznált etilalkohol teljes térfogata 96,5 ml legyen. Az elegyet körülbelül 20—25 °C-ra hagyjuk lehűlni, közben időnként az. edényt megmozgatjuk, azután néhány óra alatt 3—5 °C-ra, majd ugyanannyi idő alatt -18 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, hideg (3-5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson 39- -40 °C-on szárítjuk, és ily módon termékként 1,38 g m-AMSA D-glükóz-6-foszfátot nyerünk. Olvadáspont 187-189,5 °C. 4. példa m-AMSA D-glükuronát 3,93 g m-AMSA-nak és 2,0 g D-glükuronsavnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szűrjük. 30—35 °C-ra való lehűlés után kevertetés közben, 45 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd hirtelen lehűtjük 5 °C-ra és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált sót szűrjük, hideg (0—5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. Ily módon termékként 4,5 g m-AMSA D-klükuronátot nyerünk. A termék 115 °C-on, bomlás közben kezd olvadni. 5. példa m-AMSA ß-glicerinfoszfdt a) Az 1. példa szerinti eljárást követve, azzal az eltéréssel, hogy vizes D-glükonsav oldat helyett 1,72 g j3-glicerin-foszforsavat használunk, 3,95 g m-AMSA (3-glicerinfoszfátot állítunk elő. A kapott glicerinfoszfát zselatinszerű szilárd anyag. b) 750 mg m-AMSA-t lassan hozzáadunk 7,62 ml 0,25 mólos ß-glicerinfoszforsav és 91 ml desztillált víz elegyéhez, majd az oldatot vízzel 100 ml-re kiegészítjük és millipor szűrőn (0,22 ju) szűrjük. A kapott átlátszó oldatnál szórt fényben homályosság nem tapasztalható. Az oldat 1 ml-ét 10 ml metanollal, azután 0,ln sósavval 1.000-szeresre felhígítjuk és ultraibolya fényforrás alkalmazásával vizsgáljuk. UV: Aï« = 0,95 6. példa m-AMSA glükonát tartalmú liofilizált injektálható készítmény Literenként 1. m-AMSA glükonát (11,77 mg/ml*) 11,77 g 2. Glükonsav, 50%-os oldat q. s. 3. Celite 521** 1,5 g 4. Injekciókészítésre alkalmas víz, USP, amennyi szükséges az 1000 ml-hez. Eljárás a készítmény (1000 ml) előállítására: A Megfelelő edényben körülbelül 900 ml 4-hez annyi 2-t adunk, hogy az oldat pH-ja körülbelül 2,2 legyen. B Folyamatos kevertetés közben az 1 -et lassan hozzáadjuk és a kevertetés addig folytatjuk, míg teljesen feloldódik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
