183357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag elfogadható 4'-(9-akridinil-amino)-metánszulfon-M-anizidid-sók előállítására
1 183 357 2 A jelen találmány tárgya eljárás I képletű 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid (m-AMSA) gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sóinak előállítására, mely sók viszonylag nagymértékű víz-oldhatósággal rendelkeznek és elég hosszú ideig oldatban maradnak ahhoz, hogy ezt az oldatot emlősök kezelésére alkalmazzák. Az „oldat” kifejezés a jelen munkában egy olyan anyagot jelent, amely folyékony halmazállapotú és egy körülbelül 0,22 p méretű millipórusos szűrőn majdnem teljes mértékben átszűrhető. Részletesebben, a jelen találmány tárgya eljárás olyan m-AMSA.X általános képletű, gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sók előállítására, ahol az X jelentése egy sav, mely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és egy savas csoportot, mégpedig -C02H csoportot vagy — OP03H2 csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, ha a szénatomok száma 3 vagy 4, akkor a savas csoport jelentése -0P03H2 csoport. Az m-AMSA.X általános képletben az X vegyület lehet D, L vagy racem módosulat, és az m-AMSA.X általános képletű só oldott állapotban is létezhet. Minden előbb említett változat az m-AMSA.X általános képlettel írható le. Az X képletű sav előnyösen a D-glukonsav, D-glukuronsav, D-galakturonsav, illetve a |3-glicerinfoszforsav, melyekkel a 4’-(9-akridinilamino)metánszulfon-anizidid D-glukonát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid D-glukuronát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfonm-anizidid D-galakturonát, illetve a 4'-(9-akridinilamino) metánszulfon-m-anizidid 0-glicerinfoszfát állítható elő. A jelen találmány tárgya tehát eljárás a fenti sók előállítására, emellett a találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek hatóanyagként a szóbanforgó sókat tartalmazzák, és olyan eljárásokra, melyek során emlősöknél bizonyos vírusos vagy mikroba eredetű infekciókat, rosszindulatú daganatos vagy tumoros megbetegedéseket a fenti sókkal, előnyösen a sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel, kezelnek. A 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid, melyet általában az m-AMSA rövidítéssel jelölnek, az alábbi munkák szerint emlősök kezelésekor nagymértékben aktívnak bizonyult (a vizsgálatokat egereken végezték): „The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J. Atwell, Europe. J. Cancer, Vol. 10, 539-549. Pergamon Press (1974); „Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce, F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18,1110-1117 (1975); „Structure-Activity Relationships for Thiolytic Cleavage Rates of Antitumor Drugs in the 4'-(9-Acridir.ylamino)methanesulfonanilide Series”, Bruce F. Cain, William Robert Wilson and Bruce C. Baguley, Molecular Pharmacology, Vol. 12,1027-1035 (1976); „Potenciál Antitumor Agents 17. 9-anilino-10-methylacridinium Salts”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 19, 772-777 (1976); „Potenciál Antitumor Agents 26. Anionic Congeners of the 9-Anilinoacridines”, William A. Denny, Graham J. Atwell and Bruce F. Cain, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 21, 5-10 (1978). Az m-AMSA vegyületet általában úgy állítják elő, hogy a 9-klórakridint sav-katalizált reakciókörülmények között a4'-aminometánszulfon-m-anizididhez kapcsolják. Az alábbi referenciák ilyen típusú reakciókat ismertetnek. „Potential Antitumor Agents 12. 9-Anilinoacridines”, G. J. Atwell, B. F. Caind and R. N. Seelye, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15,611-615 (1972); „The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J. Atwell, Europ. J. Cancer, Vol. 10, 539-549. Pergamon Press (1974); „Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, 1110—1117 (1975); „Potential Antitumor Agents 17.9-Anilino-10-methylaeridinium Salts”, Bruce F, Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 19,772-777(1976); „Potential Antitumor Agents 20. Structure-Activity Relationships for the 4'-(9-Acridinylamino) alkanesulfonanilides”, Bruce F. Cain and Graham J. Atwell, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 19, 1409-1416 (1976); „Potential Antitumor Agents 23. 4'-(9-Acridinyl-amino)alkanesulfonanilide Congeners Bearing Hydrophilic Functionality”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 20, 987-996 (1977). Ezek a jelen munka referenciái közé tartoznak. Sajnálatos módon az m-AMSA vízben nem oldódik, és az m-AMSA vegyület sói, például a hidroklorid só is igen kismértékű víz-oldhatósággal rendelkezik (lásd az I. táblázatot). A vegyület parenterális alkalmazása esetén azonban a vegyületből oldatot kell készíteni. Megpróbáltak olyan oldatokat alkalmazni, melyek oldószerként dimetilacetamidot tartalmaztak, azonban az oldószer nagymértékű toxicitása miatt a gyakorlatban ez nem vált be. Továbbá a dimetilacetamid olyan oldószer, mely különböző problémákat okoz az oldat alkalmazásakor vagy tárolásakor, a műanyag injekciós tűknél és a tűbe való felszívásnál. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az m-AMSA-t bizonyos savakkal reagáltatva olyan sókat állíthatunk elő, melyek vízben igen jól oldódnak. Bizonyos sókból képzett oldatok állás közben géllé alakulhatnak, mely iügg a sótól, ennek koncentrációjától és a hőmérséklettől, de a sónak csak addig kell oldatban maradnia, míg az oldatot a betegnek beadják. Néhány előnyösen alkalmazható vegyület vizes oldatának stabilitását a II. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Az m-AMSA sók relatív oldhatósága, a, b Relatív oldhatóság av a vízzel összehasonlítva Galakturonsav 6133 Glukóz-6-foszforsav 3785 Glukonsav 2815 Aszkorbinsav 1213 ű-glicerinfoszforsav 1085 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
