183345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloheptindolol származékok előállítására
1 183 345 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport. A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 1 179 965 számú francia szabadalmi leírás, valamint a Helvetica Chimica Acta egyik közleménye [35, 148-152(1952)]. Az (1) általános képletű vegyületeknél az 1—5 szénatomos alkilcsoport megnevezés alatt például az alábbiakat értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, vagy pentilcsoport. A savaddíciós sók közül megemlítjük az ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, így a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, bórkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánszulfonsav, mint például metánszulfonsav, vagy arénszulfonsav, mint például benzolszulfonsav segítségével képzett sókat. A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a hidroxi és az NHRj -csoportok egymáshoz képest transz helyzetben vannak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül elsősorban azokat az (I) általános képletű vegyületeket említjük meg, ahol a képletben R és R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá e vegyületek szervetlen vagy szerves savval képzett sóit. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbi vegyületeket, illetőleg e vegyületek szervetlen vagy szerves savval képzett sóit állítjuk elő:- 5-R, S-transz-amino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol; — 5—R, S-transz-5-metiimino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH- ciklohept[c,d]-indol-6-ol. Az (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok és e vegyületek sói figyelemreméltó gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. E vegyületek kiváló vérnyomáscsökkentő és magas vérnyomás elleni hatást mutatnak. E tulajdonságokat a továbbiakban mutatjuk be; e vegyületek alkalmazása a gyógyászatban indokolt. A gyógyászati célra eredményesen alkalmazható (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok közül elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek jönnek figyelembe, ahol R és R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, továbbá e vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói. E vegyületek közül elsősorban az alábbiakat említjük meg: — 5—R, S-transz-amino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol;- 5-R, S-transz-5-metilamino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH- cikloheptf c ,d]-indol-6-ol. E vegyületeket kedvező gyógyászati hatásuk miatt az artériás magas vérnyomás kezelésére, középkorúak magas vérnyomásának, a diabétesszel, elhízással, bővérűséggel kapcsolatos magas vérnyomás, továbbá időskori artériás vémyomásnövekedés, arteroszklerózis, továbbá vese-eredetű magasvémyomás kezelésére alkalmazhatók-A felhasznált vegyületektől és a betegségtől függően a beadott napi dózis nagysága 5 és 200 mg között van, amennyiben az 1. példa vegyületét a humán gyógyászatban orálisan adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóit olyan gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatiig megfelelő savval képzett savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóit orális vagy parenterális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a szilárd vagy folyékony készítményeket, egyszerű vagy cukorbevonatos tablettákat, kapszulákat, granulákat, kúpokat, injekciós célokra szánt készítményeket. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, mint például talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magné - ziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes hordozóanyagok, növényi vagy állati eredetű zsíranyagok, paraffinszármazékok, glikolok, különféle nedvesítőanyagok, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, konzerválószerek segítségével állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint e vegyületek gyógyászatiig megfelelő sóit az alábbi módon állíthatjuk elő: Valamely (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű halogeniddel, a képletben Hal jelentése Hór-, bróm- vagy jódatom, R1 jelentése R jelentésével azonos, azzal az eltéréssel hogy hidrogénatom nem lehet, reagáltatjuk. Ezt követően a kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy a (II) képletű vegyületet terc-butilnitrittel sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet redukáljak. A kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük vagy sóképzésnek vetjük alá, vagy a kapott (la) általános képletű vegyületeket trifluorecetsav-anhidriddel célszerűen egy bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy célszerűen jódatom, továbbá Rj jelentése R'-gyel azonos, azzal az eltéréssel, hogy hidrogént nem jelenthet, reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol R és Rj jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a kapott (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol R és Rj jelentése a fenti, elkülönítjük vagy kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, vagy az (Ib) általános képletű vegyületeket halogén-hangyasav-alkilészterrel kezeljük, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, és alk jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, redukáljuk, majd a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ic) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük vagy sóképzésnek vetjük alá, vagy az (Ic) általános képletű vegyületeket acilezésnek vetjük alá, majd a kapott (X) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, redukáljuk, és a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Id) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük, vagy sóképzésnek vetjük alá, 5 10 15 20 25 30 35 40 K 45 50 55 6Ö 65 2
