183345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloheptindolol származékok előállítására
1 183 345 2 vagy a kapott (Id) általános képletű vegyületeket, redukáló közegben acetonnal kezeljük, majd a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük, vagy sóképzésnek vetjük alá. A fenti eljárás a következő módon hajtható végre: — a (II) képletű és (III) általános képletű vegyület reakcióját fázistranszfer módszer segítségével Bosco és társai szerint (Synthesis 2, 124 /1976/) végezzük, a műveletet egy kvatemer ammóniumsó, mint például tetrabutil-ammóniumklorid, benziltrifenil-foszfoniumklorid, vagy célszerűen tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát jelenlétében vizes nátrium-hidroxid-oldat és benzol jelenlétében végezzük; — az (V) általános képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezés segítségével, majd ezt követő nátriumborohidriddel való kezeléssel végezzük; — az (la) általános képletű vegyületeket trifluorecetsav-anhidrid segítségével valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk; bázisként szervetlen bázis jön figyelembe; — a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját bázikus közegben így például alkáli-karbonát vagy -hidroxid vagy egy terc-amin jelenlétében végezzük; — a (VIII) általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük; — az (la) általános képletű vegyületeket halogén-hangyasav-alkil-észterrel valamely bázis, mint például alkálikarbonát jelenlétében reagáltatjuk; — a (IX) és (X) általános képletű vegyületek redukcióját alumínium-litium-hidriddel végezzük; — acilezőszerként az (la) általános képletű vegyietekhez acetilbromidot vagy -kloridot, továbbá ecetsavanhidridet alkalmazhatunk; — az (la) általános képletű vegyületeknek aceton jelenlétében végzett redukciójához nátrium-ciano-borohidridet alkalmazunk. Az (I) átalános képletű cikloheptindolol-vegyületek sóit olymódon állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket ásványi- vagy szerves savak sztöchiometrikus mennyiségével hozzuk össze. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 5-R,S-transz-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol és e vegyület acetátja A lépés 3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-5,6-dion 5-oximja Keverés és nitrogénbevezetés közben 18,5 g 3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ont (Chem. Pharm. Bull. 25 /11/ 3023 /1977/) 185 ml tetrahidrofuránban oldunk fel. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, ehhez 22 ml etanolos hidrogénkloridot (5 mól/liter), majd 13,5 ml terc-butilnitritet adunk. Az elegyet 30 percig jégfürdőn keveijük, ezután a szilárd fázist elkülönítjük, éterrel mossuk, 80 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilymódon 19,4 g kristályos anyagot kapunk, amely 235 °C hőmérsékleten bomlik. B lépés 5-R,S-transz-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept [c,d]-indol-6-ol és e vegyület acetátja 5 g előző lépésben kapott terméket 100 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,5 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet adunk; a szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten hidrogéngáz bevezetése mellett keveijük, majd szüljük. A szűrletet jégfürdőn lehűtjük, mintegy 10 perc alatt 2,5 g nátrium-borohidridet adunk hozzá, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; miközben az elegybe közömbös gázt vezetünk be. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük, szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloriddal visszafolyató hűtő alatt felvesszük, a kapott elegyet leszűijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 °C hőmérsékleten 7 ml metanolban feloldjuk, ehhez 70 ml etilacetátot adunk. Az oldatot leszűijük, etilaoetáttal utánaöblítjük, az oldat térfogatát 50 ml-re betöményítjük, majd az oldathoz 25 ml 1,1 n etilacetátos ecetsavoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 percig hűtjük, a szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, csökkentett nyomás alatt a folyékony fázist 70 °C-on szárítjuk. 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 150°C. 1:1 arányú metanol-etilacetát eleggyel a kapott anyagot átkristályosítjuk; fehér, kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 165 °C. Analízis: C12H14N2O • C2H4O2 képletre (Ms: 262,30) számított: C = 64,10% H = 6,92% N= 10,68% talált: C = 64,2 % H = 7,l% N=10,4%. A bázis felszabadítása: Fentiekben kapott 10,8 g acetátot 300 ml etilacetátban szuszpendálunk, majd keverés közben 100 ml koncentrált ammóniát adunk hozzá. Nátrium-kloriddal telítjük, majd az elegyet nitrogéngáz bevezetése mellett 15 percig keveijük, dekantáljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk; 9,8 g szabad bázist kapunk. 2. példa R,S-transz-5-metilamino-3,4,5,6,-tetrahidro-1 H-ciklohept[c,d]-indol-6-ol hidroklorid-sója A lépés R,S-transz-N-{6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]indol-5-ilj-etilkarbamát 2,62 g 5-R-transz-amino-3,4,5,6,-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol-acetátot, 52 ml etilacetátot, 40 ml vizet és 2,62 g káliumkarbonátot elkeverünk, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 10 perc alatt 2,6 ml klórhangyasavas-etil-észtert adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keveijük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, egy kevés jeges vízzel hígítjuk, majd 30 percig szobahőmérsékleten dörzsöljük. A terméket elkülönítjük, csökkentett nyomás alatt 60—70 °C hőmérsékleten szárítjuk, a kapott anyagot metanolba visz-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 3
