183340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-jód-metil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 340 2 gensben nyomokban levő mennyiségből származik. A hidrogén-jodid eltávolítása tisztább terméket eredményez, bár a reakció megkötő szer nélkül is lefolytatható. A találmány szerinti előnyös megkötő szerek a kis molekulasúlyú olefinek, mint az etilén, propilén, butilén, amilén és hasonló olefinek; a diének, például a butadién, pentadién, ciklopentadién, ciklohexadién és hasonlók. Előnyös alkilén-oxidok a propilén-oxid és a butilén-oxid. Tekintettel a rövidszénláncú alkifjodidok nagy illékonyságára, a találmány szerint különösen előnyös az etilén és a propilén. Üzemi méretű berendezésben kívánatos etilén megkötő szer használata, ahol a reaktor lefúvatásával nyomás alkalmazása lehetséges. Más változat szerint, a reakcióelegyen etiléngáz-áram vezethető át, hogy a folyamat közben a megkötő szer megfelelő szintje tartható legyen. Mint ahogy azt az előzőekben leírtuk, az (I) általános képletű kiindulási anyagok 7-helyzetben, az ismert cefalosporin vegyületek 7-acil-amino-szubsztituenseivel lehetnek helyettesítve. Az (I) általános képletben R2 jelentése formiloxivagy 2-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoport, például acetoxi-, propioniloxi- vagy butiriloxicsoport; vagy karbamoiloxi- vagy helyettesített karbamoiloxicsoport, mint metil-karbamoiloxi-, dimetil-karbamoiloxi-, dietilkarbamoiloxi-, metil-etil-karbamoiloxi-, n-butil-karbamoiloxi- és hasonló mono- vagy diszubsztituált karbamoiloxicsoport. Az előbbi meghatározásban az 1-4 szénatomszámú alkil kifejezés metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoportra vonatkozik; a halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az (I) általános képletű kiindulási anyagok és a (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporin termékek szokásos cefalosporin konfigurációval rendelkeznek. A 7- helyzetű oldallánc (3-konfigurációjú, és 7-helyzetben a hidrogénatom vagy a metoxicsoport, R0, a-konfigurációban van. Az oldallánc a-helyzetében oximinocsoporttal rendelkező vegyületekben az oximinocsoport vagy szinvagy anti-forma, előnyösen szin-forma lehet. A következő példák a találmány szerinti eljárás további szemléltetésére szolgálnak. A példákban a magmágneses rezonanciaspektrumot (NMR) Varian T—60 spektrométeren, tetrametil-szilán, mint referenciastandard alkalmazásával kaptuk. A kémiai eltolódás delta értékeit ppm-ben, és a kapcsolási konstansokat (J) ciklus per szekundumban (cps) fejezzük ki. Jelölések a következők: s = szingulatt, d = dublett, q = kvadruplett, és m = multiplett. Az infravörös (IR) spektrumot Beckman 3 spektrométerrel határoztuk meg. A tömegspektrumot Varian MAT 731 spektrométerrel mértük. Trimetil-szilil-jodid használatával minden reakciót lángon szárított lombikban, nitrogénatmoszférában folytattuk le. 1. példa p - Nitro - benzil - 7ß - fenoxi - aeetamido - 3 - jód - metil-3-cefem-4-karboxilát 241 mg p-nitro-benzil-7/3-fenoxi-acetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát és 3 ml metilén-klorid oldatához egyszerre 0,14 ml trimetil-szilil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük A sötét narancsszínű reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, további metilén-kloriddal hígítjuk, és egymás után jéggel hűtött vizes 10 %-os nátrium-tioszulfátoldattal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, hideg vízfürdőn szárazra bepároljuk. A terméket, a p-nitrobenzil - Iß - fenoxi - aeetamido - 3 - jód - metil - 3- cefem-4-karboxilátot 92 %,-os kitermeléssel (0,25 g), mint aranysárga szilárd anyagot kapjuk. A termék infravörös-spektrumát deuterált kloforoformban, filmben vettük fel, mely a következő abszorpciós maximumokat mutatja: 1771, 1715 és 1678 cm“1. A termék NMR spektrumát deuterált kloroformban vettük fel, mely a következő jeleket mutatja: 5,88 (q, J = 6 Hz és 10 Hz, C7-H), 5,40 (s, észter CH2, 2H). 5,05 (d, J = 6 Hz, C6-H), 4,55 (s, fenoxi-CH2, 2H), 4,40 (s, CH2J, 2H), 3,65 (ABq, J = 19 Hz, C2-H). A termék térdeszorpciós tömegspektruma a következő tömegionokat mutatja:(M+l)+ = 610, (M-127)+ = = 482. 2. példa Benzil - 7ß - fenil - aeetamido - 3 - jód - metil - 3- cefem-4-karboxilát Az 1. példában leírt eljárást és körülményeit követve. 812 mg benzil-7(3-fenil-acetamido-3-acetoxi-metil-3- cefem-4-karboxilátot 10 ml metilén-kloridban oldva 0,53 ml trimetil-szilil-jodiddal 20 °C hőmérsékleten reagál tatunk. A metil-benzil-észtert 96 %-os kitermeléssel (0,9 g) mint halvány narancssárga anyagot kapjuk. A termék infravörös spektrumát deuterált kloroformban, filmben vettük fel, mely a következő abszorpciós maximumokat mutatja: 1775, 1715, 1670 cm“'. A termék NMR-spektrumát deuterált kloroformban vettük fel, mely a következő jeleket mutatja: 7,2 - 7.4 (aromás, 10H), 4,60 (d, J = 9 Hz, NH), 5,68 (q, J = 5 Hz és 9 Hz, C7-H), 5,21 (s, észter CH2,2H) m 4.85 (d. J = 5 Hz, C6—H), 4,32 (s, CH2J, 2H), 3,55 (s, amid CHj, 2H) és 3,5 (ABq, J = 19 Hz, C2-H, 2H). A termék térdeszorpciós tömegspektruma a következő tömegionokat mutatja: (M+l)+ = 549, (M-127)+ = 421. 3. példa Benzil - 7ot - metoxi - 7(3 - fenil - aeetamido - 3 - jódmetil-3-cefem 4-karba x Hát Az 1. példa eljárását és körülményeit követve. 330 mg benzil - 7a - metoxi - 7(3 - fenil - aeetamido - 3 - acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátot 4 ml metilén-kloridban oldva 0,2 ml trimetil-szilil-jodiddal, 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatunk. A 3-jód-metil-benzilésztert mint aranysárga terméket, 95 %-os kitermeléssel (0,36 g) kapjuk. A termék infravörös-spektrumát deuterált kloroformban, filmben vettük fel, mely a következő abszorpciós maximumokat mutatja: 1770, 1717, 1680 cm”1. A termék NMR-spektrumát deuterált kloroformban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
