183340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-jód-metil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 340 2 vettük fel, mely a következő jeleket mutatja: 7,1-7,4 (aromás, 10H), 6,58 (s, NH, 1H), 5,27 (s, észter CH2, 2H), 5,0 (s, C6-H), 4,32 (s, CH2J, 2H), 3,66 (s, amid CH2,2H), 3,39 (s, OCH3), 3,4 (fedett széles multiplett, C2-H). A termék térdeszorpciós tömegspektruma a következő tömegionokat mutatja: M+= 578, (M-127)+ = 451. 4. példa Tere-Budi- 76-/2-tienil-acetamido )-3-jód-metil-2-cefem-4-karboxilát Az 1. példában megadott eljárást és reakciókörülményeket követve, 313 mg terc-butil-7j3-(2-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxilátot 4 ml metilén-kloridban oldva 0,188 ml trimetil-szilil-jodiddal 20 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A 3-jód-metil-2- cefem-észtert 61 %-os kitermeléssel (0,22 g) kapjuk. A termék infravörös spektrumát deuterált kloroformban, filmben vettük fel, mely a következő abszorpciós maximumokat mutatja: 1770, 1728 és 1665 cm'1. A termék NMR-spektrumát deuterált kloroformban vettük fel, mely a következő jeleket mutatja: 6,9—7,2 (tienil H, 3H), 6,47 (széles s, C2-H), 5,59 (q, J = 4 Hz és 9 Hz, C,-H), 5,21 (d, J = 4 Hz, C6-H), 5,17 (s, C4-H), 4,19 (ABq, J= 10 Hz, CH2J), 3,81 (s, amid CH2) és 1,5 (s, CH3,9H). A termék térdeszorpciós tömegspektruma a következő tömegionokat mutatja: (M+l)+ = 521, (M-127)+ = 393. 5. példa Met il- 7a-metoxi- 7ß-f 2-tienil-acetamido }-3-jód-metil-3- cefem-4-karboxilát NMR-csőben, 30 mg (0,068 mmól) metil-7a-metoxi- 7(3-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4- karboxilát és 1 ml deuterált kloroform oldatához hirtelen 0,01 ml (0,075 mmól) trimetil-szilil-jodidot adunk. A reakció 5 perc alatt, 20 °C hőmérsékleten teljesen végbemegy, melyet a reakcióelegy NMR-spektruma bizonyít. A cső tartalmát kloroformmal hígítjuk és választótölcsérbe öntjük. Az oldatot egymást követően jéghideg vizes 10 %-os nátriunr-tioszulfát-oldattal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A 3-jód-metil-4-metil-észtert 90 %-os kitermeléssel (0,033 g), mint halvány aranysárga terméket kapjuk. A termék infravörös spektrumát kloroformban, filmben vettük fel, mely a következő abszorpciós maximumokat mutatja: 1762, 1718 és 1685 cm'1. A termék NMR-spektrumát deuterált kloroformban vettük fel, mely a következő jeleket mutatja: 6,9—7,3 (tiofén CH), 5,02 (s, Cé-H), 4,38 (széles s, CH2J), 3,82 (s, oldallánc CH2), 3,80 (s, észter CH3), és 3,41 (széles s, C2—H és OCH3 ). 6. példa 7ß-( 2-Tienil-acetamido )-3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása trimetil-szilil- 7ß(2-tienil-acetamidoj-3-jód metil-3-cefem-4-karboxiláton keresztül 0,836 g (2 mmól) nátrium-7|3-(2-tienil-acetamido)-3- acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilát (nátrium-cefalotin) és 40 ml szárított metilén-klorid szuszpenziójához visszafolyatás hőmérsékletén és nitrogénatomszférában 0,7 ml (5,5 mmól) klór-trimetil-szilánt adunk. A 4-helyzetű karboxilcsoport szililezését 18 óra hosszat végezzük, majd a sárga szuszpenziót szobahőmérsékletre hütjük. A szuszpenziót csökkentett nyomáson fele térfogatra betöményítjük, majd a maradékhoz egyszerre 0,56 ml (4 mmól) trimetil-szilil-jodidot adunk. A szuszpenzió színe 1 óra alatt szobahőmérsékleten fokozatosan sötét narancsszínűre változik. A narancsvörös szuszpenzióhoz 1,5 óra után 3 ml száraz dimetil-formamidot és 1 ml propilén-oxidot, majd 0,4 g (3,4 mmól) l-metil-tetrazol- 5-tiolt adunk. A tetrazol-tiolt 3-jód-metil-származékkal szobahőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk, mely után a sötét oldathoz 20 ml metilén-kloridot és 20 ml hideg, híg sósavat (pH 2) adunk. Az elegyet erősen 20 percig keverjük, majd szűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist hideg sóoldattal többször mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szerves fázis betöményítésével trimetil-szilil-7j3-(2-tienil-acetamido)-3- (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il - tio - metil) - 3 - cefem-4- karboxilátot kapunk, mely kevés dimetil-formamiddal és 2-jód-l-trimetil-szilil-propanollal szennyezett. A termék trimetil-szilil-észter-csoportját a következő módon távolítjuk el. A terméket mintegy 200 ml kloroformban oldjuk, majd jég és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldat elegyét részletekben 2 óra alatt beadagoljuk, miközben a pH 7,9-8,0 értékre beáll. A vizes fázist elválasztjuk, és hígított sósavval óvatosan 3,2 pH-ra megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetátttal többször mossuk és a mosófolyadékot az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített elegyből a terméket szabad sav formában, mint 7j3-(2-tienil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat kiszűrjük. Az eljárással 0,70 g (kitermelés 77 %) terméket kapunk, mely a meghatározott mintával azonos. A termék NMR-spektruma CDC13 :d6-DMSO (4:1 téri) elegyben a következő jeleket mutatja: 7,2 és 6,96 <2m, 3H), 5,7 (ABq. 1H), 5,0 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) és 3,75 (m, 4H). A terméket szilikagélen etil-acetát és ecetsav 4:1 elegy (téri) alkalmazásával kromatografálva Rf = 0,45. 7. példa Metil - 7ß - [szin - 2 - (2- tritil - amino - tiazol - 4 - ilj- 2 - metoxi - imino - acetamido] - 3 - jód - metil - 3 - cefem-4-karboxilát NMR-csőben 0,75 ml deuterált kloroformban 0,071 g (0,1 mmól) metil-7(3-[szin-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)- 2 - metoxi - imino - acetamido] - 3 - acetoxi - metil - 3- cefem-4-karboxilátot oldunk. Az oldaton enyhe buborékolással propén-gázt vezetünk át, majd 0,032 ml (0,22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
