183330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,4,8-triazofenalénium-sók előállítására
1 183 330 2 kapcsolódó — S03 csoport — oly módon, hogy valamely (II) általános képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származékot — mely képletben R1, R2 , R6 , R7 , és R8 jelentése a fent megadott - (III) általános képletű azometinnel - mely képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott - reagáltatnak és a kapott (I) általános képletű 2,4,8-triazafenalénium sót — mely képletben R1 —R8 jelentése a fent megadott, R9 és R10 együttesen vegyértékvonalat alkot és X jelentése klóratom — kívánt esetben (IV) általános képletű vegyülettel — mely képletben Me jelentése nátrium-, kálium- vagy ammóniumion és X jelentése halogén-, perklorát-, fluoroborát-, nitrát-, tiocianát-, azid-, 5 danát- vagy hidrogénszulfition — reagáltatnak. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás hatású gyógyszerek intermedieijei. 10 Találmányunk új 2,4,8-triazafenalénium sókra, geometriai és optikai izomerjeikre és azok előállítási eljárására vonatkozik. Ezek a vegyületek humán terápiás hatású gyógyszerek intermedieijei. Az irodalomban a 2,4,8-triazafenalénium sók ez ideig ismeretlenek, így a bejelentésünkben szereplő vegyületek az első képviselői ezen új gyűrűrendszernek. A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egyszeresen 1—4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy R3 és R4 együttesen (V) általános képletű csoportot alkot, ahol R11 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy fenilcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egyszeresen 1—4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva; azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos dialkilaminocsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, cianocsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; ha R9 és R1 0 jelentése együttesen vegyértékvonal, akkor X jelentése halogénatom, perklorát-, fluoroborát-, nitrát-, tiocianát-, azid-, cianátcsoport, ha R10 jelentése hidrogénatom, akkor X jelentése az R9 helyér, kapcsolódó —S039 csoport. A (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — amely képletben R1 , R2 , R6 , R7 és R8 jelentése az előzőekben megadottakkal megegyezik — (III) általános képletű azometinekkel reagáltatjuk — amely képletben R3, R4 és Rs jelentése az előzőekben megadottakkal megegyezik — és a keletkező kvaterner kloridot önmagában ismert módon izoláljuk vagy a (IV) általános képletű vegyület hozzáadásával — amely képletben Me jelentése alkáli vagy alkáli földfém, ammonium ion, X jelentése az előzőekben megadottakkal megegyezik — a klorid iont Xe anionra cseréljük le. A reakciót előnyösen 15 indifferens szerves oldószerben — alifás vagy aromás szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, éterekben, ketonokban, de különösen előnyösen acetonitrilben vagy dioxánban — 20—100 °C hőmérsékleten ekvimoláris reaktáns arányokkal vagy a (III) általános kép- 20 leíű azometinek 20—100 mól% feleslegével hajtjuk végre. A terméket például szűréssel vagy az oldószer eltávolítását követően kristályosítással különítjük el. Az anioncserét előnyösen az (I) általános képletű ksaterner klorid és a (IV) általános képletű só vizes olda- 25 tának elegyítésével végezzük 0—25 °C hőmérsékleten és a kivált terméket szűréssel különítjük el. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek előállítása a 873 193. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon ismert nitrogénhídfős vegyületek és foszgén- 30 imminium-kloridok reakciójával történik. A (III) általános képletű azometinek előállítása az irodalomból [R. W. Layer: Chem. Rev. 63 489 (1963); R. Tiollais: Bull. Soc. Chim. France 708 (1947)] ismert módon történik. Az (I) általános képletű vegyületek 35 optikailag aktív formáit az optikailag aktív nitrogénhídfős vegyületekből előállított (II) általános képletű vegyületek és azometinek reakciójával állítjuk elő. Eljárásunk kiteljed az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjeinek előállítására is. Geometriai izo- 40 merek keletkezésére akkor van lehetőség ha R8 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy X jelentése az R9 helyén kapcsolódó S03e csoport és R10 jelentése hidrogénatom. A geometriai izomerek képződési aránya függ az alkalmazott reakciókörülményektől. így a fent 45 megadott reakciókörülmények között általában geometriai izomerek elegyét kapjuk, amelyek szétválasztása kívánt esetben például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszer felhasználásával történhet. Eljárásunk további részleteit a következő példákban ismer- 50 tétjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 55 0,01 mól (3,25 g) Etil-9(8H)-[(N,N-dimetil-amino)-klór-metilén]-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxilátot feloldunk 30 ml vízmentes acetonitrilben, majd hozzáadunk 0,01 mól (1,19 g) benzilidén-metil-amint. A reakciólegyet 3 órán át forraljuk, a 60 feldolgozás során az acetonitril kétharmadát atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, a maradék beoltásra kristályosodik, szűrjük, acetonitrillel mossuk, levegőn szárítjuk. így 0,009 mól (4,00 g) l-dimetil-amino-6-etoxikarbonil-3-fenil-3,9,10,l 1 -tetrahidro-2,9-dimetil-7-oxo- 65 -7H-2,4,8-triaza-fenalénium-kloridhozjutunk. Op.: 232 °C 2
