183326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-gyűrűn szubsztituált új apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi benzoátok és savaddíciós sóik előállítására
1 183 326 2 ben oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keverjük. A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót. A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert. A kapott krém előnyösen 0,25— 2,0% hatóanyagot, 45-50% glikolt, 23-27% paraffinolajat, 11-15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz. A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk. A hatóanyagból, vagy előnyösen annak savaddíciós sójából szolúciót is készíthetünk, mely oldószerként pl. 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat. Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag vagy savaddíciós sója propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk. Aeroszolos habot pl. úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag vagy savaddíciós sója alkoholos oldatát 0,5 —1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy -monosztearát, és 25—30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként pl. freont adunk hozzá. Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá, vagy bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 10-Metoxi-apovinkaminol 0,6 g (1,64 mmól) 10-metoxi-apovinkamint 18 ml abszolút benzolban oldunk és állandó keverés közben, szobahőfokon 0,8 ml nátriumdihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot adunk az oldathoz, majd további 1 órát keverjük. A reakció befejeztével 2 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldatban oldjuk, külső hűtés közben 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk, majd diklór-metánnal (15, 10 ,5 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,45 g (81,2%) cím szerinti vegyület. 0. p.: 148-150 °C. összegképlet: C2 iH26N2 02. Mólsúly: 338,45. 1. R. színkép (KBr):r-max 1603cnfl (=c=c=)-1H—NM.R. színkép (deuterokloroformban): 5:0,94 (t, 3H, C7/3CH2 —) 5:2,90 (s, 1H,H0-) 5:3,84 (s, 3H, CH30—) 5:4,10 (s, 1H, anellációs H) 5:4,55-4,75 (q,2H,HO-0/2-) 5:5,03 (s, 1H, =C=CH-) 5:6,81—7,56 (m, 3H, aromás H). M.S. (e/m): 338(26), 309(89), 307(5), 290(8), 268(100), 266(38), 237(21), 208(10), 115(9), 77(14), 43(64), 30(14). 2. példa lO-Metoxi-apovinkaminol-3’ ,4' ,5' -trimetoxibenzoát 0,45 g (1,33 mmól) 10-metoxi-apovinkaminolt 10 ml abszolút diklór-metánban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 0,45 g vízmentes nátrium-karbonátot és 0,34 g (1,48 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 5 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 0,45 g (63,1%) cím szerinti vegyület. 0. p.: 167-168 °C. Összegképlet : C 3 {H3 6 N2 06 . Mólsúly: 532,63. 1. R. színkép (KBr): i>max 1725 cm"1 (=C=0) 1655 cm"1 (=C=C=). 1 H—N.M.R. színkép (deuterokloroformban): 5:0,97 (t, 3H, CH3CH2 -) 5:3,73 (s, 6H,CH30-) 5:3,83 (s,6H,CH30—) 5: 4,17 (s, 1H, anellációs H) 5:5,23 (s, 1H,=C=CH-) 5: 5,27-5,45 (q, 2H, -OcH2 -) 5:6,70—7,52 (m, 5H, aromás H). M.S. (m/e): 532(33), 501(100), 462(91), 322(20), 307(8), 292(85), 252(50). 3. példa 10-Bróm-apo vinkaminol 1,50 g (3,61 mmól) 10-bróm-apovinkamint oldunk 45 ml abszolút benzolban és állandó keverés közben szobahőfokon 4,5 ml nátriumdihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot (REDAL) csepegtetünk az oldathoz, majd további 2 órát keverjük. A reakció befejeztével 10 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldatban oldjuk, majd külső hűtés közben 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk, s végül diklór-metánnal (120, 110, 100 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (1,8 g) metanolból (10 ml) kristályosítjuk. Kitermelés: 1,10 g (78,4%) cím szerinti vegyület. O.p.: 178-180 °C. Elemanalízis a C20H24BrN2O (388,33) összegképlet alapján: számított %: 61,86 6,23 7,22 talált %: 61,92 6,43 6,82. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
