183326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-gyűrűn szubsztituált új apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi benzoátok és savaddíciós sóik előállítására
1 183 326 2 A táblázatból látható, hogy mindhárom vizsgált vegyüld enzimgátló hatása lényegesen jobb, mint az ismert papaveriné. Az első klinikai vizsgálatokat hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinktúra, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 0,1% (I) általános képletű vegyületet tartalmazó krémeket alkalmaztunk. A beteganyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alapbetegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek. A választott betegeket 5-ös csoportokban az ún. plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referenciaanyagnak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivolátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak. A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1—6 hét). A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés, és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősitettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük. A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, — az (I) általános képletben R1 brómatomot vagy metoxicsoportot, és R2 hidrogénatomot, vagy R1 hidrogénatomot és R2 brómatomot jelent — oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 és R2 jelentése a fenti —, vagy sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány tárgya másrészt a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz-gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját, és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében az új (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyeket a Hererocyles 6 (3) 321 (1977) cikkében leírt módon készített 10-, illetve 11-bróm-apovinkaminból szelektív redukció útján állítunk elő. Szelektív redukálószerként komplex fémhidridet, előnyösen lítium-alumínium-hidridet, vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot használhatunk. A kapott (II) általános képletű vegyületeket ezután 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk. Az acilezési reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolhomológ, vagy valamely klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform és/vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót 3,4,5-trimetoxibenzoil halogeniddel végezzük, célszerűen a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat, így például az oldószerként használt piridint, alkalmazhatunk. Ha a reakciót 3,4,5- trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a termékhez. A sóképzést 3—6 pH értéken végezzük. Gyógyszerkészítmény előállítása esetén az (I) általános képletű hatóanyagot 0,1—8,0, előnyösen, 0,2—2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressiv anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, pl. krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk. A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így pl. a hidrogén-tar - tarát, hidrokloridsókat is. A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk. Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén-vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
