183323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17,18-dehidro-aporin-kaminol-3',4',5'-trimetoxi-benzoát és származékok előállítására
1 183 323 2 hatásosabbnak bizonyult, mint a referencia-anyagként alkalmazott papaverin. Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinctúra, paszta, aeroszol) végez- 5 tűk. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 1,1% 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó krémeket alkalmaztunk. A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alap- -jq vető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alapbetegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek. A választott betegeket 5-ös csoportokban az úgyne- 15 vezett plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referencia-anyag- 20 nak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak. A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még 25 hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1—6 hét). A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés, és 30 hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük. 35 A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű új 40 17,18 - dehidro- apovinkaminol -3 ’,4’,5 trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy ai az új (III) képletű vegyületet az észtercsoportra nézve szelektív redukálószerrel, előnyösen egy komplex fémhidriddel reagáltatjuk, és a kapott új (II) képletű 45 vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2 az új (II) képletű vegyületet 3,4,5-trimetoxi-benzoe- 50 savval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott (I) képletű terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány tárgya továbbá a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz-gátló hatású gyógyászati készít- 55 mények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy a 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5'-trimetoxi-benzoátot, vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját és 60 adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A (III) képletű vegyületet valamely, az észtercso- 65 portra nézve szelektív redukálószerrel, előnyösen valamely komplex fémhidriddel reagáltatjuk. Alkalmazhatunk például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot (Redal), lítium-alumínium-hidridet vagy hasonlót. A redukciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolhomoíog, vagy valamely éter jelenlétében végezzük. A redukció után egy (II) képletű vegyületet kapunk, melyet 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával reagáltatunk. Az acilezési reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolanalóg, vagy klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót 3,4,5-trimetoxi-benzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus amin okát, így például piridint alkalmazhatunk. Ha a reakciót 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktívátólként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N.N’-diciklohexilkarbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbátsók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a termékhez. A sóképzést 3—6 pH-értéken végezzük. Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2—2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressív anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, például krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk. A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így például tartarátsókat is. A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk. Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keveijük. A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetoszte aril alkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót. 3
