183323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17,18-dehidro-aporin-kaminol-3',4',5'-trimetoxi-benzoát és származékok előállítására
1 183 323 2 A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metilésztert. A kapott krém előnyösen 0,25-2,0% hatóanyagot, 45—50% glikolt, 23—27% paraffmolajat, 11—15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz. A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk. A hatóanyagból szoluciót is készíthetünk, mely oldószerként például 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat. Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk. Aeroszolos habot például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5—1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy -monosztearát, és 25—30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként például freont adunk hozzá. Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá vagy bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 17,18-dehidro-apovinkamin 13,4 g (38 mmól) 1:1 arányú 17,18-dehidro-vinkamin és 17,18-dehidro-14-epivinkamin keveréket 200 ml vízmentes kloroformban oldunk. Az oldathoz 20 g vízmentes hangyasavat és 11,3 g acetil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml kloroformmal hígítjuk, majd először 550 ml, jéggel hűtött normál vizes nátriumhidroxid-oldattal, ezt követően pedig 100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 11,9 g (35,6 mmól) cím szerinti vegyület. Op.: 110—112 °C (etanolból átkristályosítva). [a]o° = -í-1430 (c = 1, kloroform). Összegképlet : C2 \ H2 2 02 N2 (M = 334). Teljesen analóg módon járunk el, és gyakorlatilag azonos kitermeléssel nyerjük a terméket, ha kiindulási anyagként tiszta 17,18-dehidro-vinkamint vagy 14-epimeijét alkalmazzuk. 2. példa 17,18-dehidro-apovinkaminol 200 ml abszolút dietil-éterben oldott 5,5 g (16,5 mmól) 17,18-dehidro-apovinkamint lassan 300 ml abszolút dietiléteres 5 g lítlum-alumínium-hidridhez csöpögtetünk, majd a reakciókeveréket másfél órán át forraljuk. Ezután a redukálószer fölöslegét vízzel óvatosan elbontjuk, majd vizes kirázás után az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,8 g (95%) cím szerinti vegyület. Op.: 156-166 °C. [a]p° = -26° (c = 1, kloroform), összegképlet C20H22ON2 (M = 306). 3. példa 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’\5’-trimetoxi-benzoát 10 g (32,7 mmól) 17,18-dehidro-apovinkaminol 200 ml abszolút benzolos oldatához 12 ml abszolút piridint és 11,2 g (48 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml benzollal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet először 120 ml jéggel hűtött vizes normál nátriumhidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet alumínium-oxiddal töltött oszlopon átfolyatva derítjük. A derített oldatot bepároljuk. Kitermelés: 13,2 g (80%) cím szerinti vegyület. Op.: 138—140 °C (etanolból átkristályosítva). [a]p° = +31,5° (c = 1, kloroform). Összegképlet: C3oH32OsN2 (M = 500). 4. példa 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidrogén-tartarát A 3. példa termékét etanolban oldjuk, majd mindaddig vizes D-borkősav-oldatot adunk hozzá, míg a sókiválás teljessé válik. Op.: 110-112 °C (bomlik) Összegképlet: C34H380iiN2 (M = 650); számított nitrogén-tartalom: 4,3%; talált nitrogén-tartalom: 4,24%. Ultraibolya színképben mérhető maximumok: Xmax; 209 nm, 251 nm, 304 nm, 315 nm. 5. példa 17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4’,5 ’ -trimetoxibenzoát 2g Propüénglikol 50 g Paraffinolaj 26 g Polie tilénglikol 400 5 g Sztearilalkohol 15g Glicerin-monosztearát 2g A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40—45 °C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott krémet kihűlésig keverjük. Teljesen analóg módon készíthetünk 0,25, 0,5, 1,0 és 1,5% hatóanyagot tartalmazó krémeket. 6. példa 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoàt 1,0g Triamcinolon-acetonid, vagy más néven 9-fluor-l 1(3, 21 -dihidroxi-16al 7-[ 1 -metiletilidén-bisz(oxi)]-pregna-l,4-dién-3,20-dion 0,1g Propüénglikol 50,9 g Paraffinolaj 26,0 g Polietilénglikol 400 5,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
