183302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzolnitril-származékok előállítására
1 183 3C2 2 nak, hogy gátolják a gazda sejtekben található vírusok működését, mint a sejtektől elkülönült vírus sejtek fizikai vagy kémiai inaktiválása útján. Nem élő környezetben az érintkezésbe hozásnak úgy kell történnie, hogy a vegyületek hatásos mennyisége feltétlenül jelen legyen amikor a gazda sejtekkel történő találkozás megtörténik. Előnyösen úgy használjuk a vegyületet, hogy a gazda sejteket egy vagy több vegyület hatásos vírusellenes mennyiségével (azaz olyan mennyiséggel, amelyet alkalmazva már szignifikáns gátlást tapasztalunk) hozzuk érintkezésbe. Az érintkeztetés történhet közvetlenül, például úgy, hogy a használt vegyületet szövet tenyészethez adjuk, a szennyező picornavírusok gátlása céljából. A kontaktálás úgy is végrehajtható, hogy egy találmány szerinti vegyület vírusellenes adagját egy állat szervezetébe juttatjuk. A vegyületeketadagolhatjuk parenterálisan (például intraperítoneális, szubkután vagy-' intravénás úton) vagy orálisan, és az a tény, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek orálisan is aktívnak mutatkoznak, a találmány egyik igen fontos jellegzetessége. Ilyen alkalmazás esetén egy vagy több találmány szerinti vegyület hatásos vírusellenes dózisát juttatjuk a kezelni kívánt állatok szervezetébe. Amikor kiválasztjuk, hogy egy adott esetben melyik vegyülettel vagy vegyületekkel kezeljünk egy állatot, olyan tényezőkre kell tekintettel lennünk, mint a to.xicitás, a mutagenicitás, az adagolás egyszerűsége, vírusellenes aktivitás (potenciál), stabilitás, kompatibilitás alkalmas vivőanyagokkal és más hasonló tényezők. Az alkalmazandó vegyület vagy vegyületek pontos mennyisége, azaz az a mennyiség, amely elegendő a kívánt hatás eléréséhez, különböző tényezőktől függ, így az alkalmazni kívánt vegyülettől, az érintkeztetés és adagolás típusától, az állat méretétől, korától és fajtájától, az adagolás módjától, idejétől és gyakoriságától, a szóban forgó vírustól vagy vírusoktól, és attól, hogy a kezelés profilaktikusan történik, vagy fertőzött állat kezelésére használjuk a vegyületet vagy vegyületeket. A vegyületek 600 mg^kg/nap dózisban is alkalmazhatók, de előnyösen legalább 0,1 mg/kg/nap, legelőnyösebben pedig 0,1 — 60 mgjkg/nap dózisokat alkalmazunk. Az egyes konkrét esetekben a legalkalmasabb dózist szokásos eljárásokkal határozhatjuk meg, például úgy, hogy megvizsgáljuk a különböző mennyiségek alkalmazása esetén tapasztalható hatást. A vizsgálat és kiértékelés szokásos módszerekkel történik. A vegyületek adagolása előnyösen olyan készítmények formájában történik, amelyek a vegyületeket gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében tartalmazzák. Gyógyászatiig elfogadható vivőanyagokon olyan anyagokat értünk, amelyek kémiailag inertek a hatóanyaggal szemben, és nem mutatnak káros toxicitást vagy mellékhatást a felhasználás körülményei között. Mint látható, a vegyületek szövettenyészetes közeghez adagolva kis koncentrációban is szignifikáns vírusellenes hatást mutatnak, így a 2-(3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitril már 0,156 /igfinl koncentrációban 50/> -ka! csökkentette a citopatikus hatást az RV-64 vírussal szemben mutatott hatás vizsgálata során. Az ilyen készítmények a vivőanyag 1 ml-ére számítva 0,1 mikrogramm vagy ennél kevesebb és 99 súly% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében. Előnyösen a készítmények hatóanyag-koncentrációja 0,1 -6,0 pg/ml. A készítmények készülhetnek szilárd formában. így tabletták, kapszulák, granulátumok, tápkeverékek, takarmányadalékok és koncentrátumok, porok, granulátumok és egyéb hasonló készítmények formájában. Folyékony készítmények, így például steril, injektálható oldatok, orálisan adagolt szuszpenziók vagy' oldatok egyaránt készíthetők. A gyógyászatiig elfogadható vivőanyagok közé tartoznak a kötőanyagok, így a felületaktív diszpergálószerek, szuszpendálószerek, tabletták kötőanyagai; a síkositószerek, ízanyagok és színezékek. A tipikus készítmények a vivőanyag 1 ml-ére számítva 0,1 jag hatóanyagot tartalmaznak, vagv hatóanyag-tartalmuk például 0,0025, 0,05, 025, 0,5 1,0, 10, 25 vagy 50 súly%. Az előnyös készítmények a hatóanyagot mikronizált formában tartalmazzák, szilárd készítmények esetében vízzel diszpergálható, gyógyászatiig elfogadható vivőanyaggal, így például felületaktív diszpergálószerrel elkeverve, míg folyékony készítmény esetén vizes szuszpenziók vagy oldatok formájában, amelyek egy gyógyászatiig elfogadható szuszpendálószert, például metilcellulózt vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy karfa oxi-metil-cellulózt vagy egy gyógyászatiig elfogadható oldószert, például etanolt tartalmaznak. A következőkben megadjuk néhány a találmány szerinti vizes szuszpenzió, tabletta és kapszula előállítását. (A) 50 ml ionmentesített vizet a megadott sorrendben elkeverünk 1,0 g AvicelR RC591 márkanevű mikrokristályos cellulózzal (FMC Corp., Philadelphia, PA, USA.) 0,15 g CMC 7HF márkanevű karboxi-metil-cellulózzal (Hercules Inc., Wilmington, DE, USA.), 0,05 g PluronicR poliol F68 [poli(oxi-propilén)-poli(etilén)kondenzátum] felületaktív szerrel (Pechiney, Nagy-Britannia), 0,1 g kálium-szorbát tartósítószerrel, 60,0 g szacharóz 25—30 ml íonmentesített vízzel készült oldatával, 2,0 g 2 ( 3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitrillel (előnyösen mikronizált formában), lehetőség szerint a levegő kizárása mellett. A térfogatot ionmentesített vízzel 100 ml-re állítjuk be, és a kapott szuszpenziót átvezetjük egy alkalmas kolloid malmon vagy homogenizátoron. A kapott szuszpenziót például olyan orális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk, amely 100 mg hatóanyagot tartalmaz 5 ml dózisegységre számítva, vagy 200 mg hatóanyagot tartalmaz 10 dózisegységre számítva. Kívánt esetben bármely szakember számára ismert gyógyszerészeti segédanyagot, így ízesítő, színező-és tartósítószereket is használhatunk a készítményekben. Az ismertetett és az ehhez hasonló szuszpenzió formájában a vegyületek 1 vegyes%-nál kisebb és 10 vegyes% koncentráció közötti mennyiségben használhatók. (B) Hasonló eljárással 2 g mikronizált 2-(3,4-diklórfenoxi)-5-nitro-benzonitrilt, 0,3 g SeaSpenR PF márkanevű anyagot (kalcium-carrageenan), [Marine Colloids (Div. FMC), Springfield, N, USA] 0,5 g CMC 7HF márkanevű karboxi-metil-cellulózt, 30 g szacharózt, 0,1 g PluronicR poliol F68 felületaktív szert, 0,01 g nátriumlauril-szulfonátot elkeverünk annyi ionmentesített vízzel, hogy a szuszpenzió végtérfogata 100 ml legyen. (C) Hasonlóan, 2 g mikronizált 2-(3,4-diktór-fenoxi)-5-nitro-benzonitrilt, 2 g mikrokristályos cellulózt, 0,1 g PluronicR poliol F68 felületaktív szert, 0,01 g nátriumlauril-szulfátot, 0,1 g metil-parabent (4-hidroxi-benzoesav-metilészter), -0,01 g propil-parabent (4-hidroxi-benzoesav-propilészter) elkeverünk annyi ionmentesített vízzel, hogy a szuszpenzió végtérfogata 100 ml legyen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
