183302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzolnitril-származékok előállítására
1 183 302 2 (D) A következő anyagokat elkeverjük egymással: 7 g mikronizált 2-(3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitril, 228 g mikrokristályos cellulóz, 5,5 g kukoricakeményítő, 7,5 g MethocelR A15 (metil-cellulóz) (Dow Chemical Company, Midland, MI, USA), Ion-mentesített 5 víz hozzáadása után nedves granulálási végzünk. A kapott, nedves granulátumot szitáljuk, majd szárítjuk. A szemcsékhez 2,0 g magnézium-szteaiá'ot adunk, összekeverjük, és 200 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. (E) A következő anyagokat elkeverjük egymással: 5 g 10 mikronizált 2-(3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitril, 230 g StaRxR 1500 (módosított élelmiszerkeményítő), (Colorcon, West Point, PA, USA), 2,5 g magnéziumsztearát és 12,5 g kukoricakeményítő, majd a keveréket 250 mg súlyú tablettákká préseljük. 15 (F) 5 g 2-(3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitrilt feloldunk 100 ml poli(etilén-glikol) 400-ban, majd az oldatot lágy zselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 250 mg mennyiségben. (G) A következő anyagokat elkeverjük egymással: 5 g 20 mikronizált 2-(3,4-diklór-fenoxi)-5-nitro-benzonitril, 210 mg mikrokristályos cellulóz, 25 g laktóz és 10 g kukoricakeményítő. A keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük, kapszulánként 250 mg mennyiségben. Egyes találmány szerinti tabletták, illetve kapszulák 25 250 mg dózisegységnek felelnek meg. Természetesen mód van 50 mg-os vagy 100 mg-os dózisegységek kialakítására is, a fentiekben ismertetett eljárások szerint, az anyagmennyiségeket megfelelően megváltoztatva. A készítmények előnyösen emlősök szervezetébe 30 orális adagolásra szánt dózisegységek formájában készülnek, amelyek a hatóanyag hatásos, de nem toxikus mennyiséget tartalmazzák. A készítmények közül előnyösek a szilárd dózisegységek, amelyek a hatóanyag hatásos mennyisége mellett egy vízzel diszpergálható gyó- 35 gyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Az orális adagolásra alkalmas dózisegységek, így a tablettád, ostyák, szuszpenziók és hasonló készítmények előnyösen például 1 mg vagy kevesebb 5, 10, 25, 50, 100, 250 vagy 300 mg hatóanyagot tartalmaznak egysé- 40 génként. Szabadalmi igénypontok 45 1. Eljárás az (I) általános képletü helyettesített benzonitrilek — a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom; R1 jelentése bróm-, klór-, fluoratom, fenoxi-, 1—3 szénatomos alkil-tio-, 1—3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—3 szénatomos alkil-szulfonil-, 1—3 szénatomos alkil-amino-szulfonil-, di-, (1—3 szénatomos) alkilamino-szulfonil-, benzoil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, 1—3 szénatomos alkil-, halogénezett-, 1—3 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, bróm-, klór-, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 - azzal jellemezve, hogy egy Bz—A általános képletű helyettesített benzol-származékot egy Bz1 —X—Y általános képletű helyettesített benzol-származékkal reagáltatunk — a képletekben A jelentése halogénatom, X a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése hidrogénatom vagy egy fenolát-só képzésére alkalmas kation, Bz jelentése 2-ciano-4nitro-fenilcsoport, míg Bz1 jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben R1 , R2 és n a tárgyi körben megadott jelentésű. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy inert oldószerben végezzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy Y helyén hidrogénatomot, Bz1 helyén egy (a) általános képletű csoportot — amelyben R1, R2, n és X az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó Bz1 -X-Y általános képletű vegyületet egy 2-halogén-5-nitro-benzonitiillel reagáltatunk, egy inert szerves oldószerben, egy lúgos reagens jelenlétében. 6. Az 1 4. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3,4-diklór-fenolt 2-klór-5- nitro-benzonitrillel reagáltatunk. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 4-(trifluormetil)-fenolt 2-klór-5-r.itro-benzonitrillel reagáltatunk. 8. Eljárás vírusellenes hatással rendeljező gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet — X, R1 , R2 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben további segédanyaggal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (1 ábraokai) 10
