183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 módon a reakció során keletkező savakat megkötjük. Bizonyos esetekben célszerű az elegyhez egy jód-sót, például egy alkálifém-jodidot adni. A reakció sebességét a reakció hőmérsékletének növelésével gyorsíthatjuk meg. Az R helyében hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket az (la) általános képlettel is jelölünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R helyében hidroxicsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a képletben az R szubsztituenst Ra jelzéssel adjuk meg), amely vegyületet (Ib) képlettel is jelölünk, hidrolizálunk. Megfordítva, az (la) általános képletű vegyületeket ismert módon észterezve vagy amiddá alakítva (Ib) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezeket az átalakításokat a D reakcióvázlat ábrázolja. A fentiekben leírt hidrolízist általában keverés közben végezzük; szükség esetében az (Ib) általános képletű vegyületet vizes, lúgos vagy savas közegben hőkezeljük; így például a reakciót végezhetjük vizes kálium-hidroxid-, illetőleg vizes hidrogén-klorid-oldatban. Abban az esetben, ha Ra jelentése például fenilmetoxicsoport, hidrolízis helyett ismert módon hidrogenolízist is alkalmazhatunk. E művelet során a kiindulási anyagként alkalmazott (Ib) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A reakciót valamely alkalmas katalizátor, mint például palládiumos aktív szén, platina-tartalmú aktív szén jelenlétében végezzük. Az észterezést vagy amiddá alakítást keverés és hőkezelés közben végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (la) általános képletű vegyületet megfelelő alkohollal vagy aminnal hozzuk össze. A reakciót közömbös szerves oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, benzolban, katalitikus mennyiségű erős sav, mint például kénsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, jelenlétében végezzük. Célszerű a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrás hőmérsékletén végezni. A reakció során keletkező vizet azeotrópos desztillációval távolítjuk el. Bizonyos esetekben célszerű a karbonsav-csoportot előzőleg egy savhalogenid csoporttá átalakítani, majd az így kapott savhalogenidet a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatni. A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig hatásos, nem toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk át oly módon, hogy a kapott vegyületeket valamely megfelelő savval, így például egy szervetlen savval, mint sósav, hidrogén-brómid, kénsav, salétromsav, foszforsav, vagy valamely szerves savval, mint például ecetsav, propánsav, 2-hidroxi-ecetsav, 2-hidroxipropánsav, 2-oxo-propánsav, propán-karbonsav, butánkarbonsav, (Z)-2-bután-karbonsav, (E)-2-bután-karbonsav, 2-hidroxibután-karbonsav, 2,3-dihidroxi-bután-karbonsav, 2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarbonsav, benzoesav, 2-fenil-2-propénsav, a-hidroxi-fenil-ecetsav, nretán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexánszulfamát, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amíno-2-hidroxi-benzoesav kezeljük, kezeljük. Megfordítva, a sókat lúggal kezelve szabad bázishoz jutunk. A (XIV) általános képletből kitűnik, hogy a vegyületek különféle sztereoizomer alakban lehetnek jelen. A ciklohexil gyűrű megfelelő szubsztitúciójával két különböző geometriai izomérhez jutunk, így a cisz és transz alakhoz. A piperidin rész is mutat optikai izomériát, abban az esetben, ha R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ezeket az optikai izoméreket hagyományos módon jelöljük: ,,Ap(+)”, ,,Ap(-)”, ,,Bp(+)” és „Bp(—)”, anélkül, hogy az egyes izomérek abszolút konfigurációjára utalnánk. Az (I) általános képletű vegyületek A és B izomer formájában fordulnak elő, abban az esetben, ha Rl jelentése hidrogénatom; abban az esetben azonban, ha R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, 8 diasztereomer izomér képződhet. Ezeket az izomereket az alábbi módon jelöljük: ,,Ac-Ap(+)”, „Ac—Ap(—)”, „Ac- Bp(+r, „Ac—Bp(—r ,,Bc—Ap(+)”, „Be—Ap(—)”, „Be—Bp(+)” és „Be -Bp(—)”. Meg kívánjuk jegyezni, hogy ezek az izomerek diasztereomer-párként vagy raeemát-alakban fordulnak elő: „Ac-Ap(±)'\ ,,Ac— Bp(±)’\ ,,Bc—Ap(±)” és „Be—Bp(±)”, amelyek ismert módón enantiomerekké választhatók szét. Ezeket a racemátokat némelykor egyszerűen „Ac—Ap”, „Ac— Bp”, „Be—Ap” és „Be—Bp”-vel jelöljük. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomerjeit ismert módon állíthatjuk elő. A geometriai izomereket és a diasztereo-izomer párokat egymástól elválaszthatjuk fizikai módszerekkel is, mint például a szelektív kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerekkel, így például ellenáramú megosztással. A tiszta enmtiomereket oly módon is elkülöníthetjük egymástól, hogy ismert rezolválási eljárást alkalmazunk, például a diasztereomer sókat vagy egyéb származékokat állítunk elő, tiszta, optikailag aktív reagensek alkalmazásával. A kapott diasztereomer sókat vagy származékokat ezután fizikai elválasztásnak vetjük alá, például szelektív kristályosítás, kromatográfia segítségével, majd végül a kívánt enantiomereket ismert módon szabadítjuk fel. A tiszta sztereoizomerekhez jutunk akkor is, ha a megfelelő tiszta sztereoizomerekből indulunk ki, és a reakciót sztereospecifikusan végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek előállítása a találmány tárgyához tartozik. A fölhasznált kiindulási anyagok és közbenső termékeik egy része ismert vegyület és inert módon állítható elő. Az előállítási eljárásokat az alábbiakban részletezzük. A (II) általános képletű közbenső terméket Michaeladdíció segítségével a megfelelő (VI) általános képletű aril-acetonitrilből és a (VII) általános képletű propionsa'-észterekből kiindulva állítjuk elő. A kapott ciklusos Michael-addíciós terméket savas közegben hidrolizálva jutunk a (II) általános képletű vegyületekhez. A folyamat az E reakcióvázlat szerint megy végbe. R‘ jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport. A fent említett Michael-addíciós reakciót célszerűen keverés közben, kívánt esetben hőkezelés alkalmazásává’ végezzük. A művelethez megfelelő oldószert, például alkanolt. mint etanolt, 1,1 -dimetil-etanolt; valamely alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogént, mint például n-hexánt, ciklohexánt, metil-benzolt alkalmazunk. A reakcióhoz valamely erős bázist, például nátriunr-hidridet, nátrium-metilátot használhatunk, a felhasznált oldószertől függően. A reakciót célszerű visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén végezni. A hidrolízist oly módon végezzük, hogy a Michaeladdíciós terméket vizes, savas közegben, például sósav jelenlétében, keverjük és hőkezeljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
