183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 A kiindulási anyagként fölhasznált (VI) általános képletű aril-acetonitrilt az alábbi lépések segítségével állíthatjuk elő: i) egy megfelelő (VIII) általános képletű aril-magnéziumhalogenidet paraformaldehiddel a Grignard reakció ismert körülményei között reagáltatunk. ii) az így kapott (IX) általános képletű aril-metil-alkohol vegyület alkoholcsoportját egy 'N lecserélhető csoporttá alakítjuk át, és iii) az így kapott (X) általános képletű közbenső termékben a W csoportot cianocsoportra cseréljük le, A folyamatot az F reakcióvázlat szemlélteti. A (Vili) általános képletű vegyületnek paraformaldehiddel végzett Grignard-reakcióját keverés közben és kívánt esetben hőkezelés segítségével végezzük. A kiindulási vegyületeket megfelelő közömbös szerves oldószerben, mint például éterben, például tetrahidro-furán, 1,4- dioxán satöbbi, reagáltatjuk. Legelőnyösebb, ha a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben hajtjuk végre. A hidroxicsoportnak egy lecserélhető csoportra való átalakítását oly módon végezzük, hogy a (IX) általános képletű alkoholt egy megfelelő halogénező vagy szulfonilező szerrel, például tionil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A műveletnél közömbös oldószerként szerepelhet például metil-benzol. A (X) általános képletű vegyületben a W lecserélhető csoportot cianocsoporttal helyettesítjük. Ennek során a (X) általános képletű vegyületet keverés közben alkálifémcianiddal, például kálium-cianiddal, kezeljük. A reakcióhoz megfelelő oldószerként például 2-propanon szolgálhat. A (III) általános képletű közbenső terméket a megfelelő (XI) általános képletű szubsztituált 4-ciano-piperidínből kiindulva állíthatjuk elő; a képletben R1 és Ar2 jelentése a fenti, P jelentése egy megfelelő védőcsoport. A műveletet az ismert megoldás szerint végezve a nitrilszármazékot karbonsav-amid vagy észter-származékká alakítjuk át. A reakció egyes lépései P és R1 jelentésétől függnek. Abban az esetben, ha P jelentése 4-metil-fenil-szulfonilcsoport, a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet keverés és szükség esetén hőkezelés közben savas közegben, valamely ROH általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol a képletben R jelentése a fenti. Abban az esetben, ha Ar2 jelentése trifluor-metil-fenilcsoport, lehetőség van arra, hogy a trifluor-metil-csoportot —COOR-csoporttá alakítsuk. A (III) általános képletű közbenső termékeket a (XI) általános képletű cianidokból is levezethetjük oly módon, hogy a ciano-csoportot lúgos közegben először hidrolizáljuk, majd abban az esetben, ha R jelentése hidrogéntől eltérő, az így kapott karbonsavat valamely karbonsav-észterré alakítjuk át. Ezt követően ismert módon eltávolítjuk a védőcsoportot, például úgy, hogy a közbenső terméket megfelelő oldószerben, egy tetra-alkilammónium-halogenid jelenlétében, vagy fenol- és hidrogén-bromid ecetsavas oldatának jelenlétében keverjük. Némely esetben előnyös először a P csoportot eltávolítani és csak ezután a CN-csoportot a kívánt észterré vagy amiddá átalakítani. A (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XII) általános képletű tercier-aminokat, ahol P, R1 és W jelentése a fenti, lúgos közegben egy megfelelő (XIII) általános képletű arilacetonitrillel reagáltatjuk. A műveletet a G reakcióvázlat szemlélteti. A fenti reakciót célszerűen keverés és hőkezelés közben végezzük; a művelethez közömbös szerves oldószert alkalmazunk; oldószerként szóba jöhet víz, továbbá ciklusos éter, például tetrahidro-furán, 1,4-dioxán, de alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is. A reakciót valamely bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói kiváló antihisztamin hatással rendelkeznek és mint ilyennek a humán és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek antihisztamin hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel ellenőrizhetjük. Védőhatás vizsgálata patkányokon a 48/80 vegyidet által előidézett hatás után A 48/80 jelzésű vegyület p-metoxi-N-metil-fenil-etilamin és formaldehid kondenzációjából nyerhető oligomerek elegye; e vegyület mint hatásos hisztamin-felszabadító szer ismeretes [lásd: Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A 48/80 jelzésű vegyület letális kimenetelű keringési elégtelenséget okoz. E vegyület letális hatása elleni védelem alkalmas a vizsgálati anyagok antihisztamin tulajdonságának kvantitatív értékelésére. A vizsgálatokhoz Wistar-törzshöz tartozó 240—260 g súlyú hím patkányokat alkalmazunk. Az állatoktól egy éjszakán át az eledelt megvonjuk, majd kondicionált körülmények között tartjuk őket (hőmérséklet: 21 ±1 °C, relatív nedvességtartalom: 65 ±5%). Az állatoknak szubkután vagy orálisan beadjuk a vizsgálati vegyületet vagy csak az oldószert (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelést követő egy óra eltelte után a 48/80-as vegyületet adjuk be intravénásán. E vegyületet vízben frissen reagáltatva, 0,5 mg/kg (0,2ml/100g testsúly) dózisban oldjuk. A kontroll kísérletekhez 250 állatot alkalmazunk, ezek csak oldószeres kezelést kapnak. A 48/80-as vegyület standard dózisának beadása után 4 órával az állatoknak legfeljebb 2,8%-a mutat túlélést. A 4 óra után mutatott túlélés a vizsgált anyag védőhatásának biztos kritériumát képezi. Az I. és II. táblázatok mutatják be a találmány szerinti vegyületeknek a 48/80 jelzésű vegyülettel szemben tanúsított védőhatását. Az I. és II. táblázatban felsorolt adatok a hatás szemléltetésére és nem a találmány oltalmi körének szűkítésére szolgálnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
