183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 A találmány tárgya eljárás új (XIV) általános képletű fenil-piperidin-karbonsav származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és izomerjeinek előállítására, ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi-, amino-, di-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, fenoxi-(l—6 szénatomos)-alkil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-, (1^1 szénatomos)-alkiloxi-, [di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino](1—5 szénatomos) alkiloxi-, 1—5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoporttal van szubsztituálva, továbbá 7—11 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, amely a fenilcsoportban adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva, a szaggatott vonal adott esetben egy vegyérték kötést jelent, Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül piridinil- vagy adott esetben egy vagy két 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkiloxi-, trifluormetil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-, 2—5 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, A halogén megnevezés általában fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent, a rövid szénláncú alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó, 1—6 szénatomos szénhidrogént értünk, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil-, hexil-, satöbbi csoportot. Számos 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-származékot ismertet a J. Pharm. Pharmacol., 23 (11), 875—876 (1971); J. Med. Chem., 19, 16-19 (1976); és J. Med. Chem., 19, 1248-1250(1976). Az ismert piperidin-származékokat az (1) képlettel jellemezhetjük. E vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek. A 3 053 665 számú japán szabadalmi leírás l-(ciklohexil)-4-fenil-piperidin-származékokat ismertet, e vegyületeket a (2) általános képlettel jellemezhetjük. E vegyületek a központi idegrendszer depresszánsaiként ismeretesek. A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert vegyületektől, amennyiben a piperidin-csoport 4-es helyzetében vagy a ciklohexil gyűrű 4-es helyzetében az ismert szubsztituensektől eltérő csoportokat tartalmaznak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely megfelelő (II) általános képletű 4-aril-4-ciano-ciklohexanon vegyületet, ahol Ar1 jelentése a fenti, egy megfelelő (III) általános képletű 4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékkal — ahol R, R1 és Ar2 jelentése a fenti — reduktív körülmények között reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvázlat mutatja be. A reakciót célszerűen katalitikus hidrogénezés segítségével hajtjuk végre. A kiindulási anyagokat megfelelő közömbös szerves oldószeres közegben keverjük és hőkezeljük az ismert katalitikus hidrogénezési eljárások szerint. Oldószerként szerepelhet például víz; rövid szénláncú alkanol, mint például metanol, 2-propanol; ciklusos éterek, mint például 1,4-dioxán; halogénezett szénhidrogének, mint például triklór-metán, dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; vagy 2 vagy több oldószer elegye. Az „ismert katalitikus hidrogénezési eljárás” kifejezés azt jelenti, hogy a reakciót hidrogén-atmoszférában, valamely megfelelő katalizátor, mint például palládiumos aktív szén, platinát tartalmazó aktív szén, jelenlétében végezzük. Nehogy bizonyos funkciós csoportok nem kívánt módon hidrogéneződjenek, célszerű a reakcióelegyhez megfelelő katalizátor-mérget is adni, például tiofént. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű ciklohexanont egy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű 4-piperidin-karbonsav-származékkal reagáltatunk, majd a termékként kapott (IV) általános képletű enamint redukáljuk. A műveletet a B reakcióvázlat mutatja be. Az enaminképződés úgy megy végbe, hogy a kiindulási anyagokat katalitikus mennyiségű, viszonylag erős sav, mint például 4-metil-benzol-szulfonsav, jelenlétében, egy megfelelő közömbös szerves oldószerben, mint például alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogénekben, mint például hexánban, ciklohexánban, metil-benzolban, keverjük. A reakciósebesség növelése érdekében a reakció hőmérsékletét megnöveljük. Célszerű visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet forralni. A reakció során keletkező vizet azeotropos desztilláció segítségével az elegyből eltávolítjuk. A (IV) általános képletű enamin redukcióját oly módon végezzük, hogy egy (IV) általános képletű enamint megfelelő oldószerben, valamely redukálószer, mint például komplex fémhidrid, így például nátriumborohidrid jelenlétében keverünk. Oldószerként figyelembe jöhetnek alkanolok, mint például metanol-, 2-propanol; ciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán-, 1,4-dioxán; kívánt esetben vizet is adhatunk az elegyhez. A reakció sebességét hőkezeléssel fokozhatjuk. A redukálószer bomlását elkerülhetjük, ha a reakciót lúgos közegben, például metanolos nátrium-metilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek újak, előállításukra szolgáló eljárás is a találmány tárgyához tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelően szubsztituált (V) általános képletű aril-ciano-ciklohexánt egy megfelelő (III) általános képletű 4-piperidin-karbonsav-származékkal reagáltatunk, a műveletet az ismert N-alkilezési eljárások szerint végezzük. Az (V) és (III) általános képletű vegyületekben R, R1, Ar1 és Ar2 jelentése a fentiekben leírtakkal megegyezik, W jelentése egy lecserélhető csoport, mint például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport, például metil-szulfonil-oxi-, 4-metil-fenil-szulfonil-oxicsoport. A műveletet a C reakcióvázlat szemlélteti. Az N-alkilezést célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint például egy aromás szénhidrogénben, így benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban; rövid szénláncú alkanolban, mint például metanol, etanol, 1-butanol; ketonban, mint például 4-metil-2-pentanon; éterekben, mint például 1,4-dioxán, 1,1-oxi-biszetán; N,N- dimetil-formamidban; nitrobenzolban végezzük. Bázisként célszerűen valamely alkáli-fém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, valamely szerves bázist, mint például N,N-dimetil-etán-amint alkalmazhatunk. Ily 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
