183292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szív izomzatát védő, antiarrhythmiás és thrombocita aggregációt gátló hatású pirrol-származékok, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 292 2 1. példa 2-(2,5-Dimetil-l-pirrolil)-4-diizopropil-amino-butiramid (CM7753 jelű vegyület) előállítása az A1 módszer szerint Az (I) általános képletű vegyületben Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése —CH3 csoport, R3 és R4 jelentése —CH(CH3)2, n értéke 2. 1. lépés: 2-Amino-4-diizopropil-amino-vajsav előállítása 17,3 g 2-(2-diizopropil-amino-etil)-acetamido-malonsavas etilésztert és 4,4 g nátrium-hidroxidot 300 ml víz és 150 ml etanol elegyében három óra hosszat 96°C-ra hevítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 200 ml 2n sósavval felvesszük. Az elegyet ezután 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegy pH-ját nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformmal felvesszük. Az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűrjük, az oldatot pedig nátrium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely barnás színű szilárd anyag (11,3 g) a következő műveletben felhasználjuk. 2. lépés: 2-Amino-4-diizopropil-amino-vajsavas metilészter előállítása Hűtés közben 22 g tionil-kloridot adunk 30 ml metanolhoz és közben gondoskodunk róla, hogy a hőmérséklet —5 °C alatt maradjon. Ezután 37,7 g fentiek szerint előállított savat adunk hozzá részletekben, miközben a hőmérsékletet továbbra is —5 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejeztével az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra hosszat 40 °C-on tartjuk. A metanolt elpárologtatjuk és a maradékot kevés vízzel felvesszük. 500 ml étert adunk hozzá keverés közben és a vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig éterrel újra extraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 13 g sárga színű folyadékot kapunk, melyet a következő műveletben felhasználunk. 3. lépés: 2-Amino-4-diizopropil-amino-butiramid előállítása Egy autoklávba, melyet jégfürdőn hűtünk, az előzők szerint előállított észterből 3 g-ot helyezünk, 20 ml vízmentes etanolban oldva és az oldaton 1 órán át ammónia gázt buborékoltatunk keresztül. Az autoklávot ezután lezárjuk és 36 óra hosszat 150 °C-on melegítjük. Az alkoholt elpárologtatjuk, a maradékot pedig víz és kloroform elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,54 g színes folyadékot kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. 4. lépés: CM 7753 jelű vegyület előállítása Az előző lépés szerint előállított olajból 1,54 g-ot és 0,98 g hexán-2,5-diont feloldunk 40 ml ecetsavban és az elegyet 3 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Az oldószer elpárologtatása után az elegyet hígított nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Ezután éterrel extraháljuk, az éteres fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. Feketés, viszkózus folyadékot kapunk, melyet alumínium-oxid oszlopon kromatografálunk, 70:30 térfogatarányú hexánetilacetát eleggyel eluálva. 1 gramm sárgás színű szilárd anyagot kapunk, melyet izopropil-éterből átkristályosítunk. Végül színtelen kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 71—72 °C. 2. példa 2-( 2,5-Dimetil-l-pirrolil)-4-4-(diaza-l ,4-biciklo[4.3.0]nonil)-butiramid (CM 40018 jelű vegyület) előállítása az A2 módszer szerint Az (I) általános képletű vegyületben R[ jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, —NR3R4 jelentése (15) képletű csoport, n értéke 2. 1. lépés: 2-(2,5-Dimetil-l-pirrolil)-4-bróm-vajsavas metilészter előállítása 30 g 2-amino-4-bróm-vajsavas metilészter hidrokloridot, 17,7 g 2,5-hexándiont, és 10,6 g vízmentes nátrium-acetátot 500 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat 100°C-on melegítjük. Az ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel és éterrel felvesszük. Az éteres fázist elválasztjuk és sorrendben először vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 9:1 térfogatarányú pentán: etil-acetát eleggyel eluálva. Bepárolás után a kapott kristályos anyagot petroléterrel mossuk. Súlya 15,1 g, olvadáspont 79 °C. 2. lépés:2-(2,5-Dimetil-l-pirrolil)-4-(4-diaza-l,4- biciklo-[4.3.0]-nonil)-vajsavas metilészter előállítása Az előző pont szerint előállított észterből 11 g-ot és 10,1 g diaza-l,4-biciklo[4.3.0]-nonánt 150 ml toluolbafl 48 óra hosszat melegítünk, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, 95:5 térfogat arányú pentán:etil-acetát eleggyel eluálva. 9 g olajat kapunk, melyet a következő lépésben felhasználunk. 3. lépés: CM 40018 jelű vegyület előállítása 1,71 g lítium-alumínium-hidridet 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül addig, amíg a csapadékképződés megszűnik. Az előzőek szerint előállított észterből 3,19 g-ot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben az előzőhöz adjuk hozzá, majd az elegyet 3 óra 30 percig 55—60 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük, és dOfí-os nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk. Leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot kloroformmal és vízzel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újra extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot (1,7 g) etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 166—167 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
