183292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szív izomzatát védő, antiarrhythmiás és thrombocita aggregációt gátló hatású pirrol-származékok, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 292 2 3. példa 2-Fenil-2-( 1 -pirrolil )-4-diizopropil-amino-butiramid ( CM 7611 jelű vegyidet) előállítása a B eljárás szerint Az (I) általános képletű vegyületben jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése —CH(CH3)2, n értéke 2. 1. lépés: 2-Fenil-2-( 1 -pirrolil)-acetonitril előállítása 16,85 g 2-amino-2-fenil-acetonitril-hidrokloridot, 8.2 g olvadt nátrium-acetátot és 26,4 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 200 ml ecetsavban 2 óra hosszat 100°C-on melegítünk. Az ecetsavat ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel felvesszük. A kicsapódott szilárd anyagot melegítés nélkül szárítjuk, majd az éteres oldatot vízzel mossuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, melynek forráspontja 0,03 Hgmm nyomáson 108—112 °C, nagyvákuumban átdesztilláljuk. A desztillátum kikristályosodik. A kristályokat hexánból átkristályosítjuk. Súlya 8 g, olvadáspontja 51 °C. 2. lépés: 2-Fenil-2-( 1 -pirrolil)-4-diizopropilamino-butironitril előállítása Az előző lépés szerint előállított nitrilből 5,16 g-ot, 1.3 g nátrium-amidot és 5,1 g l-klór-2-diizopropil-aminoetánt 150 ml toluolban 2 óra hosszat melegítünk, visszafolyató hűtő alatt. Miután az oldat lehűlt, a szerves fázist hígított sósavoldattal extraháljuk. A savas, vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk 8:2 térfogatarányú hexán :etil-acetát eleggyel eluálva. 6,35 g kívánt terméket kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. 3. lépés: CM 7611 jelű vegyidet előállítása 6,07 g nitrilt, melyet az előzőek szerint állítottunk elő, és 22,6 g kálium-szulfidot 180 ml 96%-os etanolban és 45 ml víz elegyében 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az alkohol elpárologtatása után, a maradékot víz és kloroform eleggyel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk. A szennyezőket 8:2 térfogatarányú hexán:etilacetái: eleggyel eluáljuk, majd a kívánt terméket 1:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyével eluáljuk. A kapott terméket izopropil-éterből átkristályositva 4,5 g színtelen anyagot kapunk. Olvadáspont 103— 104 °C. 4. példa 2-( 2-Piridil)-2-( 1 -pirrolil )-4-diizopropi!-amino-butiramid (CM 7954 jelű vegyidet) előállítása B eljárás szerint Az (I) általános képletű vegyületben Rt jelentése 2-piridilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése —CH(CH3)2. 1. lépés: 2-(2-PiridiI)-a-f 1 -pirrolil)-ecetsavas etilészter előállítása 22 g 2-amino-2-(2-piridil)-ecetsavas etilészter és 32,3 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán elegyét 300 ml vízmentes etanol és 150 ml ecetsav elegyében 3 óra hosszat melegítjük, visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután elpárologtatjuk vákuumban, a maradékot pedig nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával felvesszük. Az oldatot éterrel extraháljuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot, melynek forráspontja 0,01 Hgmmen 115—122 °C, csökkentett nyomáson átdesztilláljuk. A desztillátum átkristályosodik, és olvadáspontja 75-75 °C. Súlya 11,3 g. 2. lépés: 2-(2-Piridil)-2-( 1 -pirrolil)-4-diizopropilamino-vajsavas etilészter előállítása 1 5,65 g észtert, melyet az előző lépés szerint állítottunk elő, 3,57 g nátrium-hidridet és 12,5 g l-klór-2-diizopropil-amino-etánt 500 ml vízmentes toluolban nitrogénatmoszféra alatt lóra 30 percig 100°C-on melegítünk. Az oldat lehűlése után azt vízzel mossuk, nátrium -szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 95:5 térfogatarányú pentán :etil-acetát eleggyel végezzük. 17,8 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 45-47 °C. 3. lépés: CM 7954 jelű vegyidet előállítása 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,14 lítium-alumínium kettős hidridet szuszpendálunk, majd a szuszpenzión vízmentes ammónia gázt buborékoltatunk keresztül, amíg a csapadékképződés megszűnik. A fentiek szerint előállított 7,14 g észtert 40 ml tetrahidrofuránban feloldva az előbbihez adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. 40%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával az elegyet hidrolizáljuk, az oldhatatlan részt leszűrjük és a tetrahidrofuránt bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, a szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 3,35 g színtelen kristályt kapunk, melynek olvadáspontja 128—129 °C. 5. példa 2-Metil-2-( 1 -pirrolil)-4-diizopropil-amino-butiramid (CM 40019 jelű vegyidet) előállítása a C eljárás szerint Az (I) általános képletű vegyületben Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése —CH(CH3)j és n értéke 2. 1. lépés: 2-Izociano-2-metil-4-diizopropil-aminovajsavas etilészter előállítása 14,54 g 2-izociano-propionsavas etilésztert és 19,75 g 1 -klór-2-diizopropil-amino-etánt feloldunk 300 ml vízmentes éter és 120 ml dimetil-szulfoxid elegyében. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és 90 ml vízmentes éterben szuszpendált 5,73 g 55—60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá részletekben. A hozzáadás befejeztével az elegyet 2 óra hosszat melegítjük, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük. 5 1 3 15 23 25 30 35 40 45 50 55 (30 (35 4
