183292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szív izomzatát védő, antiarrhythmiás és thrombocita aggregációt gátló hatású pirrol-származékok, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 292 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új pirrolszármazékok előállítására, amelyek antiarrhythmiás és vérlemezkeaggregációt gátló tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 czénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése, mely lehet azonos vagy különböző, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt 2,6-dimetilpiperidino-, morfolinovagy 1,4-diazabiciklo[4.3.0]nonilcsoport, n értéke 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal oldható sókat képeznek. A gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ismert pirrolszármazékok közül a találmányunk szerinti vegyületekhez a 2 647 368. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek esnek a legközelebb; ez a leírás a-l-pirrolil-karbonsav-3-fenoxi-benzilészterek előállítására ad kitanítást. Az új, (I) általános képletű pirrolszármazékok találmány szerinti előállításának lényege tulajdonképpen a pirrolgyűrű kialakításából áll; ezt lényegében egy (II) általános képletű vegyületnek valamely (III) általános képletű diketonnal vagy 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal való reagáltatásával végezzük. A (II) általános képletben Rí jelentése a megadott, A jelentése 2—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy annak valamely származéka és P jelentése valamely — (CH2)n— NR3R4 típusú csoport, vagy olyan csoport, amelyből ez közvetlenül előállítható. A fenti teljesen általános műveletet a (II) általános képletű vegyületben levő Rí szubsztituens természetétől függően különböző módon végezhetjük. Ha Rí jelentése hidrogénatom, a pirrolgyűrű kialakítását az A! vagy az A2 módszer szerint végezhetjük. Ai módszer (a) eljárás). Az eljárás egyes lépéseit az A, reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlaton az (1) általános képletű vegyületet acetamido-malonsavas etilészter ismert módon végrehajtott alkilezésével állíthatjuk elő. Az(l) általános képletű vegyület lúgos közegben végzett elszappanosításával a megfelelő malonsavat kapjuk meg, amelyet savas közegben melegítve könnyen dekarboxilezhetünk. Az így kapott (2) általános képletű szubsztituált vajsavat valamilyen ismert észteresítési eljárással (3) általános képletű metilészterré alakítjuk. A kapott metilésztert ammóniával kezelve ismert módon (4) általános képletű amiddá alakítjuk, végül az így nyert amidot (II) általános képletű 7-diketonnal melegítve ecetsavas közegben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha R2 jelentése is hidrogénatom, az (1) általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a (4) általános képletű vegyületet 2,5-diinetoxi-tetrahidrofuránnal melegítjük abszolút alkoholban, ecetsav jelenlétében. Az A! reakcióvázlaton szemléltetett reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy (4) általános képletű savamidot ecetsavas közegben melegítés közben (III) általános képletű 7-diketonnal reagáltatunk. így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom. Ezt nevezzük b) eljárásnak. A 2 módszer (c) eljárásváltozat) Az eljárás egyes lépéseit az A2 reakcióvázlat szemlélteti. Az (5) általános képletű 2-amino-4-bróm-vajsavas metilészter — ha n jelentése 2 — vagy -valeriánsavas metilészter — ha n jelentése 3 — hidrokloridját [Tetrahedron, 25, 5971—81, (1969)] a megfelelő (6) általános képletű pirrolszármazékká alakíthatjuk, ha azt 7-diketonnal vagy 2,5-dimetoxi-furánnal kezeljük az Aj eljárásban leírt módon. A kapott (6) általános képletű vegyületet egy HNR3R4 általános képletű anunnal kezelve valamely közömbös oldószerben, például benzolban, vagy toluolban, (7) általános képletű vegyületet kapunk, melyet ammóniával kezelve olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R, jelentése hidrogénatom. B módszer (d) eljárás) Ha R[ jelentése fenilcsoport, vagy 2-piridilesoport, az (I) általános képletű vegyületeket a B reakcióvázlat szerint a (8) általános képletű kiindulási vegyületből állíthatjuk elő. A (8) általános képletű vegyületben Rí jelentése fenilcsoport, vagy 2-piridilcsoport és A jelentése valamely acilcsoportból származtatható csoport, például nitrilcsoport, vagy —COO—Alk általános képletű észtercsoport (Alk jelentése metil- vagy etilcsoport). Az Ai és A2 eljáráshoz hasonlóan a (8) általános képletű aminovegyületet a megfelelő (9) általános képletű pirollá alakítjuk 7-diketonnal vagy 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatva. A (9) általános képletű vegyületet valamely közömbös oldószerben, például toluol ban és valamely bázis, például nátriumhidrid jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (amelyben Hal jelentése halogénatom), (10) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az A csoportot amidcsoporttá alakítjuk. Ha A jelentése cianocsoport, akkor alkoholos oldatban nátriumhidroxiddal melegítve hidrolizáljuk. Ha A jelentése észtercsoport, akkor úgy alakítjuk amiddá, hogy ammóniával kezeljük, vagy alumínium-hidridnek és tetrahidrofuránban oldott ammóniának a reagáltatásával előállított komplex sóval reagáltatjuk. C módszer (e) eljárás). Ha R] jelentése alkilcsoport, a szintézis egyes lépéseit a C reakcióvázlat szemlélteti. A kiindulási vegyület a (11) általános képletű n-izocianoészter. Az ilyen vegyületek ismertek, vagy az ismert módszerek szerint előállíthatok elsősorban a foszgén és a megfelelő a-formil-aminoészter vegyületek reakciójával. A (11) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben és valamely lúg jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (12) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt valamely szerves oldószerben savval kezelve (13) általános képletű amint kapunk, melyet az előzőekben bemutatott eljárás szerint (14) általános képletű pirrolszármazékká alakítunk. Végül, az észtercsoportot amidcsoporttá alakítjuk, azt ammóniával, vagy célszerűen lítium-alumínium-hidrid és tetrahidrofuránban oldott ammónia reagáltatásával előállított komplex sóval reagáltatva. A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását illusztrálják anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 2
