183263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klór-prosztaglandin-származékok előállítására
1 183 263 2 A találmány tárgya eljárás új 9-klór-prosztaglandinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A prosztaglandinok és analógjaik szerteágazó kutatási eredményeiből tudjuk, hogy ez az anyagcsoport biológiai és farmakológiai tulajdonságai alapján emlősök, beleértve emberek, kezelésére alkalmas. Gyógyszerként való alkalmazásuk azonban nagyrészt nehézségekbe ütközik. A. legtöbb természetes prosztaglandin gyógyászati célokra túl rövid hatástartamú, mert különböző enzimatikus folyamatokban metabolikusan tú! gyorsan lebomlik. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy a hatástartamot és a hatásosság szelektivitását növelje. Azt találtuk, hogy az új 9-klór-proszíag!andin-származékok kiváló specifikus hatással, a természetes prosztaglandinoknál jobb hatással és hosszabb hatástartammal rendelkeznek, és különösen szájon át való beadásra alkalmasak. A találmány az 1 általános képietű 9-klór-prosztánszármazékok — a képletben a 9-heIyzetű klóratom a- vagy /3-helyzctű lehet, R, jelentése olyan -OR2 általános képietű csoport, amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan -NHR3 általános képietű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alifás karbon- vagy szulfonsavgyök, A jelentése etilén- vagy cisz-etenilén-csoport, B jelentése etilén- vagy transz-etenilén-csopait, CH3 I W jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy —C OH csoport, amelyekben a hidroxilcsoportok tetrahidropiranil-csoporttal lehetnek védve és a- vagy /3-helyzetűek lehetnek, D és E együtt egy közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-5 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituálva lehet, E jelentése oxigénatom vagy egy közvetlen kötés, R4 jelentése szabad vagy tetrahidropiranil-csoporttal szubsztituáli hidroxilcsoport és Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogén-fenil-csoport — és amennyiben Rí jelentése hidroxilcsoport, ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sóinak előállítási eljárására vonatkozik. Alkilcsoport jelentésű R2 csoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, buti!-, izobutil-, terc-butilcsoport. Savgyök jelentésű R3 csoportként fiziológiásán elviselhető, 1 -4 szénatomos szerves alifás karbonsavak és szulfonsavak gyökei jönnek számításba. Ezek a savak lehetnek telítettek, telítetlenek és/vagy több-bázisúak. Példaként a következő karbonsavak nevezhetők meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, borostyánkősav. Szulfonsavként például metánszulfonsav.etánszulfonsav, propán-2-szulfonsav, butánszulfonsav jön számításba. Alkilcsoport jelentésű R5 csoportokként egyenes és elágazó láncú alkilcsoportok jönnek számításba. Példaként a metil-, etil-, propil-, buti!-, izobutil-, terc-butil-csoport említendő. Halogénatommal szubsztituált, illetve szubsztituálatlan fenilcsoport jelentésű R5 csoportként például a következők jönnek számításba: fenilcsoport, amely 1—3 halogénatommal lehet szubsztituálva. Előnyös a fenilgyűrűn a 3- vagy 4 -helyzetben például a fluor- vagy klóratom szubsztituens. Alkiléncsoport jelentésű D csoportként egyenes vagy elágazó láncú, 1—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok jönnek számításba, amelyek adott esetben fluoratomokkal lehetnek szubsztituálva. Példaként a metilén-, fluor-meíilén-, difluor-metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetiléri-, letrametilén-, pentametilén-, 1,1-difluor-etilén-, 1-fluor-etilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-me.tilén-etilén-, l-metiién-tetrameti!én-csoportok említhetők. Sóképzésre olyan szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, amelyeket a szakemberek fiziológiásán elviselhető sók képzésére ismernek. Példaként alkálifém-hidroxidok, például nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, például kalcium-hidroxid, ammónia, aminok, például etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin stb. említhető. Az I általános képietű 9-klór-prosztán-származékok előállítására szolgáló, találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy valamely II általános képietű vegyületet - amelyben a hidroxilcsoport a- vagy ^-helyzetű lehet, Rt, B, D, E és Re jelentése az előbb megadottakkal azonos, és a szabad hidroxilcsoportok tetrahidropiranilcsoporttal védettek az R4 és W csoportokban -a) egy intermedier szulfonsavészteren át egy III általános képietű kloriddal — ahol Re jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó tetraalkil-ammónium-ion - reagáltatunk, vagy b) szén-tetraklorid/trifenil-foszfin reagenssel klórozunk, és adott esetben ezt követően az a) vagy b) eljárással kapott reakciótermékekben a tetrahidropiranil-csoporttal védett hidroxilcsoportokat kívánt sorrendben felszabadítjuk, és/vagy egy észterezett karboxiiesoportot - ahol Rj helyett -OR2 általános képietű csoport van — elszappanosítunk, és/vagy szabad karboxiiesoportot - ahol Rí jelentése hidroxilcsoport - amiddá - ahol R, jelentése —NHR3 általános képietű csoport - alakítunk át és/vagy sót képezünk. A II általános képietű vegyületek 9-szulfonsav-észterekké való reagáltatása önmagában ismert módon valamilyen alkil-szulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal történik valamilyen amin, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében -60 °C és +100 °C, előnyösen -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A 9-szulfonát klóratommal végzett nukieofi! szubsztitúciója valamilyen alkálifém-kloriddal, előnyösen lítium-kloriddal vagy valamilyen tctraalkil-ammónium-kloriddal, például tetrabutil-ammónium-kloriddal történik, valamilyen inert oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidhan, dimetil-szulfoxidban, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránhan st.b. 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A II általános képietű vegyületeket szén-tetrakloridda! és trifenil-foszfinnal I általános képietű vegyületekké valamilyen inert oldószerben, például dimetil-formamidban. dimetii-aeetamidban, acetonitrilben, diklór-metánban alakítjuk át 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 30 35 50 55 30 65 2
