183263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klór-prosztaglandin-származékok előállítására
1 183 263 2 A tctrahidropiranil-csoporl lehasítását valamilyen szerves sav, például oxálsav, ecetsav, propionsav stb. vizes oldatában vagy valamilyen szervetlen sav, például sósav vizes oldatában végezzük. Az oldékonyság javítására célszerűen valamilyen vízzel elegyedő inert szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például alkoholok, így metanol és etanol, valamint éterek, például dimetoxi-etán, dioxán és íetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 “C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportokat példán! alkálifém- vagy alkáiiföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokka! szappanosítjuk el, valamilyen alkoholban vagy valamilyen alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok jönnek számításba, például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol. Alkálifém-karbonátként és -Ijidroxidként a kálium- és nátriumsók említendők. Előnyösek a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátként és -hidroxidként például kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát megfelelő. A reagáltatás -10 °C-iói +lb °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen +25 °C-on történik. Az I általános képletű prosztaglandin-származékok — amelyek képletében R, jelentése hidroxilcsoport — a megfelelő szervetlen bázisok elegendő mennyiségeivel semlegesítés közben sóvá alakíthatók. Például a megfelelő PG-savaknak a bázis sztöchiornetrikus mennyiségét tartalmazó vízben való oldásakor, a víz elpárologtatása után vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után, a szilárd szervetlen sót kapjuk. Valamely amínsó előállítása céljából — amely szokásos módon történik - a PG-savat valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk, és legalább az amin sztöchiornetrikus mennyiségét adjuk ehhez az oldathoz. Ekkor a só rendszerint szilárd formában leválik, vagy az oldószer elpárologtatása után szokásos módon elkülöníthető. Az -NHR3 általános képletű amidcsoportqt Rí helj'ére a szakemberek által ismert módszerek szerint visszük be. Az 1 általános képletű karbonsavakat - amelyek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport - először valamilyen tercier amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel a vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhídridet a megfelelő amid aikálifémsójával vagy ammóniával (R3=H) valamilyen inert oldószerben vagy oldószerelcgyben - például tetrahidrofuránban, dimetoxi-ctánban, dimctil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban - reagáitatjuk, —30 °C és +60 °C közötti, előnyösen 0 °C-tóI +30 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Az -NHR3 amidcsoportnak az Rí helyére való bevezetésére további lehetőség egy 1 általános képletű I-karbonsav- amelynek képletében R, jelentése hidroxilcsoport-, amelyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védve vannak, reagáltalása IV általános képtetű vcgyiiletekkel — amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az I általános képletű vegyiiletet - ahol R, jelentése hidroxilcsoport - valamilyen IV általnos képletű izocianáttal, adott esetben valamilyen tercier amin, például trietil-amin vagy piridin hozzáadása közben reagáitatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy valamilyen inert oldószerben — előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, diklór-metánban, dietil-íterben, toluolban - végezhetjük -80 °C és +100 °C közötti, előnycsen 0 °C-tól 30 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Ha a kiindulási anyag a prosztán-maradékban hidroxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba lépnek. Ha végül olyan végtermékeket kívánunk, amelyek a prosztán-maradékban szabad hidroxilc>oportokat tartalmaznak, úgy célszerűen olyan kiindulási termékeket alkalmazunk, amelyekben ezek előnyösen könnyen lehasítható védőcsoportokkal átmenetileg védve vmnak. A PGE-származékokhoz viszonyítva az új 9-klór-prosztaglandinok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az I általános képletű új 9-klór-prosztán-származékok é iékes gyógyszerhatású anyagok, mivel hasonló hatásspektrum mellett lényegesen jobb (magasabb specifitás) é; mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. Az új prosztaglandin-analógok erős luteolitikus hatásnak, azaz luteolízis kiváltására lényegesen kisebb adagok szükségesek, mint a megfelelő természetes prosztaglandin okból. Abortuszok kiváltására is, főleg szájon át való alkalmazás után, lényegesen kisebb mennyiségek szükségesek az. új prosztaglandin-analógokból, mint a természetes p:osztagiandinokból. Az izotóniás uteruskontrakció narkotizált patkányokon és izolált patkányuteruson való regisztrálásánál kiderült, hogy a találmány szerinti anyagok lényegesen hatásosabbak, és hatásaik tovább tartanak, mint a természetes p osztaglandinoknál. Az új prosztaglandin-származékok alkalmasak arra, hogy egyszeri enteralis vagy parenteralis alkalmazás után menstruációt váltsanak ki vagy terhességet szakítsanak meg. Alkalmasak továbbá nőstény emlősállatok, például nyíllak, marhák, lovak, sertések stb. szexuális ciklusának szinkronizálására. Továbbá alkalmasak a találmány szerinti prosztaglandin-származékok méhnyaktágításra előkészítésként diagnosztikai vagy gyógyászati beavatkozásokhoz. A találmány szerinti megtermékenyülést gátló hatású anyagok jó szövetspecifitása megmutatkozik más simaizomzatú szerveken, például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-tracheán végzett vizsgálatoknál, ahol lényegesen csekélyebb stimulálás figyelhető meg, mint a természetes prosztaglandinokkal. A találmány szerinti anyagok hörgőgörcsoldóként is hatnak. Azonkívül az orrnyálkahártya duzzanatát is megszüntetik. A találmány szerinti hatóanyagok gátolják a gyomorsavkiválasztást, citoprotektív és fekély gyógyító hatást mutatnék, és így a nem szteroid jellegű gyulladáscsökkentő aryagok nemkívánt következményei ellen hatnak (prosztaglandinszintézis -inhibitorok). Néhány vegyület vérnyomáscsökkentőként, szívritmuszavaroknál szabályzóként és a vérlemezke aggregációra gátlóként hat az ebből adódó alkalmazási lehetőségekkel. A gyógyászati felhasználásra a hatóanyagok inhalálásra, sz íjon át, parenteralis vagy helyi alkalmazásra megfelelő formában alakíthatók. Inhalálásra célszerűen aerosol-oldatokat használunk. A szájon át való alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapsz.ulák alkalmasak. A parenteralis beadásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
