183238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia- és 4-szulfinil-PGI-1, valamint származékaik előállítására
I 5 83 238 2 6. példa vanyítjuk, majd háromszor 20 ml éterrel extraháljuk Az egyesített éteres oldatot 10 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet kap juk 0,52 g (92 %) olaj formájában. A termék Rf értéke azonos a 2a) példában megadottal. 3. példa 4-Tia-ß-PGIi -metilészter (I általános képletéi vegyület. álról 0 — —S— csoport, A = —CH2—CH2-csoport. Z = —COOCH3 csoport, B = transz-vinilén-csoport R1 és R3 = hidrogénatom, R2 = n-pentilcsoport) 0.601 g (0,022 mól) 2. példában nyert célvegyüleíet feloldunk 20 ml vízmentes etanolban, 0,8 ml akrilsavmetilésztert adunk az oldathoz és keverés közben néhány csepp 5 %-os, etanolos nátrium-etílát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció 1-2 óra alatt teljesen végbemegy szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladása szilikagél vékonyrétegen, 1:1 arányú hexánaceton eluensse! nyomon követhető. Rf a célvegyületre 0,33, illetve a kiindulási anyagra 0,27. A reakció lezajlása után rotációs bepárlón a reakcióelegyből az etanolt eltávolítjuk, a maradékot 100 g szilikagél oszlopon 1:1 arányú aceton-hexán eluenssel kromatografáljuk. 0,678 g (88 %) 4-tia-j3-PGIrmetilésztert kapunk. H'-NMR (CDCI3): 5,5 (m, 2H), 4.43 (q, 1H), 4,16 (m. 1H), 4,06 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 2,84-2,85 (m, 7H), 2,5-1,15 (m, 15H), 0,84 (t, 3H) ppm. 4. példa 3 (.R,Sj-Metil4-tia-ß-PGl1 -metilészter (I általános képletéi vegyület, álról Q, Z, B, R1, R2, R3 jelentése azonos mint a 3. példában, A = —CH(CH3)—CH2 — csoport) A 3. példában leírt eljárás szerint, de az. ott alkalmazott akrilsav-metiiészter helyett 0,8 ml krotonsav-metilészter hozzáadásával végezzük a reakciót. A cím szerinti vegyületet 66 %-os kitermeléssel kapjuk kromatográfiásan nem szeparálható epimer keverék formájában. Ezek egymástól a 3-as szénatomon lévő metil-szubsztituens abszolút térállásában különböznek. Rf: 0,31,1:1 arányú hexán-aceton eleggyel. H1 -NMR(CDClj): 5,53 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 4,25-3,97 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (m, 1H) 3,22 (m, 1H), 2,56-1,18 (rn, 20H), 1,33 (2d, 3H, J = 7,5 Hz), 0,87 (t, 3H) ppm. 5 5. példa 4-Tia-ß-PGI] -nitril (I általános képletéi vegyület, álról A, B, R1, R2, R3,0 jelentése azonos mint a 3. példában, Z = ~C-N csoport) A 3. példában leírt eljárás szerint, de az ott alkalmazott akrilsav-metiiészter helyett 0,8 ml akrilnitril hozzáadásával végezzük a reakciót. 0,629 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Rf : 0,21,1:1 arányú aceton-hexán eluenssel. ÍR (fűm): 3300-3100 (asszociált OH), 2190 (C Njcnú1. 4-Tia-ß-PGJ j (I általános képletű vegyület, ahol A, B, R1, R2, R3 és Q jelentése azonos mint a 3. példában, Z = COOH csoport) 0,386 g (0,001 mól) 3. példa szerint előállított 4-tia-jl- PGIi-nretilésztert 10 ml metanolban oldunk és hozzáadunk keverés közben 2 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxidoldatot. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőfokon állni hagyjuk, mialatt az észter teljesen elszappanosodik (rétegkromatogramon, 1:1 arányú hexán-aceton eluenssel, az észternek megfelelő Rf = 0,27 folt eltűnik és egy, a startpontból alig kimozduló folt jelenik meg). A metanolt ezután rotációs bepárlón vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 ml 1 mólos, vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk, 30 ml 1:1 arányú éteretilacetát eleggyel extraháljuk, a szerves oldatot 2 X 5 ml telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyület 0,360 g (96,6 %) kristályos anyagként marad vissza, amely éter-hexán, vagy etilacetát-hexán elegyből átkristáiyosí tható. Rf : 0,18 20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel. 7. példa 4-Szulfinil-j3-PGI 1-metilészter (I általános képletű vegyület, ahol A, B, Z, R1, R2, R3 jelentése azonos mint a 3. példában és Q -SO- csoport) 1,00 g (0,0026 mól) 3. példa szerint előállított 4-tia- PGIi-metilésztert feloldunk 20 ml vízmentes diklórmetánban, az oldatot 0°C-ra hűtjük és keverés közben kis részletekben 0,55 g (0,0032 mól) 3-ldór-perbenzoesavat adagolunk hozzá 15 perc alatt. További 30 perc keverés után az oldatot rázótclcsérben 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml 5 %-os nátriumhidrogén-szulfát-oldattal, majd 2 X 5 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal való vízmentesítés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A cím szerinti nyers termék súlya: 0,845 g (81 %). Rf: 0,106, 1:2 arányú aceton-hexán eluenssel futtatva szilikagélen. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 1 általános képletű, új 4-tia- és 4-szulfinil- PGIi -analógok - ahol 0 -S- vagy -SO- csoportot, A 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot, B transz-vinilén-csoportot, R1 hidrogénatomot, R2 3-7 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, Z —COOH vagy —CN képletű csoportot, vagy egy -COOW általános képletű csoportot, ahol W 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képlett! halogén-származékot - ahol R1, R2, R3 és B jelentése a fenti és X jelentése bróm- vagy jódatom — tiokar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
