183238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia- és 4-szulfinil-PGI-1, valamint származékaik előállítására
1 183 238 Az 1 általános képletíí vegyületek előállításánál a találmány szerint a II általános képletíí vegyületekből indulunk ki. A II általános képletben B, R1 és R2 jelentése a fenti, és X bróm- vagy jódatomot, R3 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent A II általános képlctű vegyületek ismert anyagok (Tetrahedron Lett., 1978, 581.). Az I általános képletíí vegyületeket a találmány szerint a II általános képletíí halogén-származékokból úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletíí halogén-származékok - ahol X bróm- vagy jódatomot jelent — halogénatomját tiokarbamiddal, vagy egy tioecetsav-S-sóval történő reagáltatás, lúgos hidrolízis és savas kezelés útján merkapto- (-SH)csoportra cseréljük, majd a kapott III általános képletíí tiolokat bázisok hozzáadása után V általános képletű etilén-származékokkal — ahol R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és Z jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott, és Q helyén —S— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kívánt esetben Q helyén -SO— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyülctekké oxidáljuk és/vagy egy kapott észtert hidrolízissel szabad savvá alakítunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a II általános képletű vegyületeket 1-4 szénatomos alkoholokban vagy azok vizes elegyeiben 25—120 °C közötti hőmérsékleten kezeljük tiokarbamiddal, majd a keletkező terméket lúgos hidrolízissel és azt követő átsavanyítással vagy savas kezeléssel alakítjuk III általános képletű vegyületekké. Különösen előnyös, ha a II általános képletű vegyületeket a tioecetsav valamely —S- sójával, előnyösen nátrium-S-tioacetáttal reagáltatjuk, mikoris IV általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek lúgos hidrolízise III általános képletű vegyületeket szolgáltat. A kapott III általános képletű vegyületeket alkálifétnhidroxidok vagy alkálífém-alkoxidok,előnyösen nátriumetoxid, vagy tercier aminok, előnyösen trietil-amin vagy piridin katalitikus mennyiségének jelenlétében 1-4 szénatomos alkanolos, vagy vizes-alkanolos oldatban, előnyösen etanolban reagáltatjuk az V általános képletű etilénszármazékokkal. A Q helyén —S— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket inert oldószerekben, előnyösen klórozott szénhidrogénekben, így például diklór-metánban, szerves persavakkal oxidáljuk Q helyén -SO- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké. Persavakként előnyösen 3-klór-perbenzoésavat, vagy perecetsavat használunk. Az I általános képletű vegyületek utólagos átalakításaként megadott hidrolízis a szerves kémiai gyakorlatban önmagában ismert módon megoldható. így az észtercsoportokat lúgos hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa ■ 3j3-(Acetil-merkapto-metil)-6/3-(3a-acetoxi-okt-l-transzenil)-7a-acetoxi-cisz-2-oxabiciklo[3,3.0]oktán (a IV általános képletben R3 = acetilcsoport, B = transz vinilén-csoport, R1 = hidrogénatom, R2 = n-pentilcsoport) i, 0 ml vízmentes acetonban feloldunk 0,956 g (0,002 mól) 3ß-jöd-metil-6j3-(3a-acetoxi-okt-l -transz-enil)-7aacetoxi-cisz-2-oxabiciklo-[3.3.0]oktán (II általános képlete vegyület, ahol X = jódatom, B, R1, R2, R3 jelentése azonos a fentivel) és keverés közben hozzáadunk 0,21 g (0,204 mól) nátrium-S-tíoacetátot. A reakcióelegyet keverés közben 60°C-os fürdőben melegítjük. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük A kiindulási anyag, illetve termék Rf értéke 0,53, illetve 0,47 1:1 arányú hexán-etilacetát eluenssel szilikagélen futtatva. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet 40 ml 0 °C-os vízbe öntjük, 3 X 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 2 X 20 ml hideg vízzel 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet 0,8-0,85 g (94-99 %) sűrűn folyó olajként nyerjük, amely a további műveletekhez megfelelő tisztaságú, de szükség esetén szilikagélen 1:2 arányú etilacetát-hexán eluenssel kromatografálható. Rf 0,26 (1:2 arányú etilacetát-hexán) H1 -NMR (CDCla): 5,48 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,75 (q, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,09 (dd, 2H), 2,34 (s, 3H), 203 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm. 2 2. példa 3|3(Merkapto-metil)-6ß-(3a-hidroxi-okt-l-transz-enil)-7ahidroxi-cisz-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán (III általános képletíí vegyület, ahol R1 =R3 = hidrogénatom, B = transzvinilén-csoport, R2 = n-pentilcsoport) a) 5 ml vízmentes etanolban feloldunk 1,472 g 3ßjód-metil-60-(3a-hidroxi-okt -1-transz-enil) -7a - hidroxicisz-2-ox.abiciklo[3.3.0]oktánt, 0,3 g tiokarbamidot adunk az oldathoz, és keverés közben visszafolyatás közben melegítjük a kiindulási anyag elfogyásáig. A reakció 60-80 óra alatt lejátszódik. A II általános képletű jódvegyület Rf értéke 0,38, 1:1 arányú hexán-aceton eluenssel, a képződő tiurónium-só praktikusan a startpontban marad. A reakció lezajlása után az etanolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, a maradékot 5 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és 4 órán keresztül 80 °C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, 2 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és 3 X 30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 10 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet 1,063 g (94,7 %) olajként kapjuk. Rfi 0,33 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel. A kapott termék 5 ml piridinben 2 ml ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 14 órán át kezelve az 1. példában nyert termékkel azonos triacetilszánnazékot szolgáltatja. b) 10 ml metanolban feloldunk 0,8 g 3j3-(acetil-merkapto-inetil)-6/3-(3a-acetoxi-okt-l-transz-enil)-7a-acetoxicisz-2-oxabiciklo[3 rLOJoktánt (az 1. példa terméke), hozzáadunk 10 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot és a reakcióelegyet 50°C-on 4 órán át keverjük. Ezután a re rkcióelegyből rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal pH = 7-ig megsa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
