183238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia- és 4-szulfinil-PGI-1, valamint származékaik előállítására
183 238 \ c z A találmány tárgyát az I általános képletű gyógyászatilag hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező új vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az I általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi : 0 —S- vagy -SO— csoport, A 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, B transz-vinilén-csoport, R1 hidrogénatom, f R2 3—7 szén atomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy acetilcsoport, Z —COOH, —CN, vagy egy —COOW általános képletű csoport, ahol W egy 1-4 szénatomos alki!csoportot jelent. Az általános képletben a 2-oxabiciklo[3.3.0]oktán váz 3-as szénatomján a hidrogénatom térállása lehet a- vagy (3- (exo vagy endo). Mindkét epimer sorozat találmányunk tárgyát képezi. Hasonlóképpen a váz 6-os szénatomján szereplő szubsztituáló oldallánc hidroxilcsopónjának konfigurációja is S— vagy R- lehet. A találmányunk tárgyát képező vegyületek racemátok vagy optikailag aktív enantiomerek lehetnek. Az endogén prosztaglandinok 1976-ban felfedezett nagy jelentőségű képviselője, a prosztaciklin (PG12), igen jelentős biológiai aktivitással rendelkezik [Prostacyclin, ed.: J. R. Vane és S. Bergström, Raven Press, N. Y., (1979.)]. Gyógyászati szempontból különösen fontos a prosztaciklin véraggregációgátló, perifériás értágító és citoprotektív hatása. E hasznos biológiai effektusok gyógyászati felhasználásának lehetőségeit beszűkíti a prosztaciklin rendkívüli instabilitása. Felezési ideje vizes oldatban, semleges pH-n mindössze 3,5 perc. Gyógyászati szempontból a prosztaciklinnél hasznosabbnak ítélhetek azok az anyagok, amelyek a biológiai hatás megőrzése mellett, annál sokkal stabilisabbak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1 általános képletű vegyületek eleget tesznek a fenti kritériumoknak. Az I általános képletű vegyületek igen kis koncentrációban gátolják a vérlemezkék aggregációját, kitűnő értágító (vérnyomáscsökkentő) hatással rendelkeznek, bronchodilatációt fejtenek ki, a gyomor nyálkahártyájára védő hatásuk van. Az I általános képg letű vegyületek ugyanakkor a prosztaciklinnél jóval nagyobb stabilitással rendelkeznek. Termikus és hidrolitikus szempontból a pH skála extrém tartományaiban is stabilis anyagok. Az I általános képletű vegyületek további előnye, ^ g hogy az egyes képviselőik — szerkezetüktől függően — az említett hatásterületeken a prosztaciklinnél nagyobb mértékű hatás-szelektivitást mutatnak. Az ADP-vel, illetve kollagénnel kiváltott vérlemezke' aggregáció gátlását Born szerint vizsgáltuk. Az alábbiak- 15 ban megadjuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely 50 %-ban gátolta a trombocita dús humán plazma (PRP) aggregációját: Az aggregácict kiváltó szer: ADP Kollagén 4-Tia-PGIi (Na-só) 200 ng/ml 2 jag/rul 4-Tia-PGIi -metilészter 2,5 /ag/ml 25 jag/ml 25 ----------------------^ A hatóanyagok hemodinamikai hatását macskán vizsgáltuk. Az eredményekből az adódott, hogy a 4-tia-PGIi keringés befolyásoló hatása 100 /ugjkg dózisban akkora csak, mint a PGíj hatása 1 jag/kg dózisban. Ez a nem 30 kívánt mellékhatások jelentős csökkenését mutatja. A 4-tia-PGli elernyeszti a tengerimalac tracheát. Az eíernyesztés Inderal-lal [l-izopropilamino-3-(T-naftiloxi)-propan-2-ol] nem gátolható. Az eíernyesztés mértéke %-ban a következőnek adódott: 35 1 Mg/ml 4-tia-PGIi dózisban: 50 %, 10 jug/ml 4-tia-PGIj dózisban: 83 %. A fenti hatások alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhet- 40 nek alkalmazásra. A gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen készítmények elkészítésénél szokásosan alkalmazott töltő, hígító, íz, és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, pH, és ozmózisnyomás beállító, illetve stabilizáló, felszívódást elősegítő, stb. adalékanya- 45 gokat használjuk fel. Ezek folyékony, szilárd vagy félfolyékony anyagok lehetnek. így az előállított készítmények is szilárdak (tabletták, kapszulák, drazsék, porok, labdacsok, stb.), folyékonyak (infúziós, inhalációs, vagy injekciós oldatok, borogató folyadékok, kana- 50 las orvosságok, cseppek, stb.) vagy félfolyékony készítmények (krémek, kenőcsök, balzsamok, kúpok, stb.) lehetnek. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az oldatokat, emulziókat önmagában ismert vivőgázok felhasználásával spray készítményekké dolgozzuk fel. 55 A hatóanyagok szükséges dózisa a kezelendő elváltozás, megbetegedés súlyosságától, a gyógyszer odajutásának sebességétől, a beteg, illetve a kezelendő szerv egyedi érzékenységétől és reagálási képességétől függ. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási 60 módot szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. Olyan dózisokat célszerű általában alkalmazni, amelyek alkalmasak a kívánt gyógyászati hatás kiváltására, de nem, vagy csak elhanyagolható mértékben okoznak nem kívánt mellékhatásokat. Általában 1 jag/kg- 65 tói 100 mg/kg-ig terjedő dózisokat célszerű alkalmazni. 2
