183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 továbbá ezek gyógyászatdag elfogadható sói. Mint az a szakemberek előtt ismeretes, a fenti |!-laktámvá/as vegyülelek közül egyesek mind orális, mind parenterális adagolás mellett hatékonyak, míg mások csak parenterális úton adagolva fejtik ki hatásukat. Ha az I általános képletü vegyüieteket valamely olyan ß-laktamvazas antibiotikummal kívánunk együtt adagolni, amely csak parenterális úton adagolva hat, akkor a két vegyület kombinációját parenterális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazzuk. Ha viszont valamely 1 általános képletü vegyiiletet valamely olyan ß-laktamvazas antibiotikummal kívánunk együtt adagolni, amely mind orálisan, mind parenterálisan hal, akkor alkalmazhatunk akár orális, akár parenterális, e két vegyület kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítményt. Ezen kívül az is lehetséges, hogy az l általános képletü vegyiiletet orálisan adagoljuk, míg ugyanakkor a ß-lakt ám vázas antibiotikumot parenterálisan visszük be a szervezetbe; másrészt azt is megtehetjük, hogy az I általános képletü vegyiiletet parenterálisan, míg ezzel egyidejűleg a ß-laktämvüzas antibiotikumot orálisan adagoljuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A magmágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) 60 MHz-nél vettük fel, oldószerként deutero-kloroformot (CDC1.,), perdeutero-dimetil-szulfoxidol (DMSO-d6), vagy deulérium-oxidot (D20) használtunk; az ettől eltérő oldószereket külön jelöljük. A kémiai eltolódás értékeket a letrametil-szilánra vagy a 2,2-dimetíl-2- szdapentán - 5 - szulfánsav-nátriumsóra vonatkoztatjuk, és ppm egységekben adjuk meg. Az NMR- adatokban szereplő rövidítések jelentése; s; szingulett; d: dublett; t; triplett; q: kvartett; m: multiplett. 1. példa 6 ft-Hidroxinielil-penicillánsa v-S, S, dioxhi a) lépés 6 - Bréan - 6 - hidroximetil - penicilh'msav - benzil - észter 44,9 g 6,6-dibróm-pcniciIlánsav-benzil-észter 600 ml vízmentes telrahidro-furánnal készült oldatát -78°C hőmérsékletre hütjük, és erélyes keverés mellett, semleges gázatmoszférában, a hőmérsékletet — 60°C-on tartva hozzácsepegtetünk 56,4 ml tercier-buti!-magnézium-k!oridot. Az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd nitrogén áram segítségével beviszünk 5 egyenértéknyi mennyiségű gázalakú formaldehidet. 25 perc keverés uián a reakciót -78 °C hőmérsékleten 5,7 ml eeeisav hoz/.ácsepeglelésével befagyasztjuk. Ezután hagyjuk az elegyet- szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etilacetátol adunk, az etil-acetátos részt elválasztjuk, és a vizes részt újra kirázzuk etil-acetátial. Az etilacetátos részeket egyesítjük, 200 ml vízzel, utána 200 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd végül 200 ml telített nátrium-kloridoldatlal mossuk és magnézium-szulfáton megszáríljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 38,2 g cím szerinti t nyerünk, amely a 6-os szénatom szerinti epimerek keveréke. b) lépés 6$-Hidro.ximetil-penicillánsav-benzil~észter 10 g 6-bróm-6-hidroximetil-penicillánsav-benzilészter, 6,9 ml tri-fn-butil)-ón-hidrid és nyomnyi mennyiségű azobisz-izobutironitril 200 ml benzollal készült oldatát 5 órán át nitrogén-atmoszférában forraljuk. Utána az elegyel lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd szilikagéien kromatografáljuk, eluensként toluol és etilacetát 2 ; I arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,5 g kívántjerméket kapunk. c) lépés 6\]-Hidrox inteti!-pen ici Haiisav-benz il-észter-SS- dioxid 7,5 g 6ß-hidroxirnetil-penicillänsav-benzil-észter 600 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 - 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,8 g m-klórperbenzoesavat. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, és 5 órán át keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk, majd annyi nátrium-hidrogén-szulfitol adunk az elegyhez, hogyjódkeményítövel peroxidra vizsgálva negatív eredményt adjon. A vizes részt leválasztjuk, és etilacetátta! kirázzuk. Az etil-acetátos részeket egyesitjük, vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonál-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroform és etilacetát 20 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,5 g kívánt termékei kapunk. d) lépés 6$-Hidroxi»ietil-peiuiillánsav-ká!ciumsó~S,S-dioxid 15 ml víz és 15 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 3,5 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládiumot, és a katalizátort 47 3,3-105 Pa nyomás mellett előhidrogénezzük. Utána hozzáadjuk 3,5 g 6ßhidroximetil-penicillánsav-benzil-észler - S,S-dioxid 10 ml metanol és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatát, és az elegyet félórán át 48 psi nyomás mellett hidrogénezzük. Utána szűrési segédanyag alkalmazásával a katalizátort kiszűrjük a szuríetböl az oldószert csökkentett nyomáson le-desztilláljuk. A vizes maradékot kétszer 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
