183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 eíil-acetáttal kirázzuk, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon kálciumsó formájában 3,0 g kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (szabad sav, CDC13): 1,49 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,32 (s, lH)ésd, 1H, J = 4Hz) ppm. 2. példa 6[\-[ I-(S ) -hiilroxk'til }-peniciUcmsav-S,S-dioxid u) lépés ófi-Bróm-óa-fI-(S)-hidroxietil]-penicillánsav - benzil - észler 9 g6,6-dibróm-peniciliánsav-benzil-észter 200 ml vízmentes toiuollal készült oldatához — 78 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzácsepegtetjük 15 ml tereier-bulil-lítium pentánnal készült oldatát. A zöldessárga oldatot negyedórán át - 78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml 1 mólos, vízmentes, tetrahidro-furános cink-kloridoldatot. Az elegye! 45 percig —78 °C hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml acetaldehidet. További egy óra keverés után a reakciót - 78 °C hőmérsékleten 5 nü ecetsav 50 ml dietil-éterrel készült oldatának hozzáadásával befagyasztjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A vizes részt leválasztjuk, és kétszer 100 ml etil-aceláltal kirázzuk. Az egyesített, szerves oldatokat 5%-os, vizes nátrum-hidrogénkarbonál-oidattal, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 10:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,5 g 6a-bróm-peniciilánsav-benzil-észtert és 3,9 g kívánt terméket kapunk. A termék egy mintáját dietil-élerből álkristályosítjuk, op.: 124-125'C. NMR-spektrum (CDCI,): 1,42 (s, 3H), 1,45 (d, 3H,J = 6Hz), 1,67 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 4,3 (q, IH, ,i = 61 íz). 4,6 (s, III), 5,3 (s, 2H), 5,5 (s, 1H) és 7,4 (s, 5H) ppm. h) lépés <5ß - [I - (S) - hic/ro.xictilJ - penicillánsav - benzil - észter 10 ml metanol és 10 ml víz elegyéhez hozzáadunk I,l g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládiumot, és az eiegyel 47 spi nyomás mellett 20 percig előhidrogénezzük. Ezután a fekete szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,1 g 6ß-bröm-6ü-[l-(S)-hidroxielil]penicillánsav-benzil-észterl, és az elegyet félórán át 3,3-105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Utána az elhasznált katalizátort kiszűrjük és a szőriéiből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradék pH-jál 8-ra állítjuk, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 10:1 arányú elegyét használjuk. A 23-33. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 148 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI,): 1,35 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), ' 2,5 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J = 10,4Hz), 4,2 (m, IH), 4,38 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 5,38 (d, IH, J = 4Hz) és 7,33 (s, 5H) ppm. c) lépés 6ß - /1 - (S) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S.S - dio.xid 148 mg 6ß-[l-(S)-hidroxietil]-penicilUinsavbenzil-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 - 5 °C hőmérsékleten részletekben hozzá-’ adunk 223 mg m-klór-perbenzoesavat. Utána a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan szilárd részeket kiszűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk, majd annyi nátrium-hidrogén-szulfitoí adagolunk hozzá, erélyes keverés közben, hogy jódkeményítövel peroxidra vizsgálva negatív tesztet kapjunk. A vizes részt leválasztjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett nátrium-kloríd-oldatta! mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 160 mg terméket nyerünk. NMR-spektrum (CDCI,): 1,27 (s, 3H), 1,35 (d, 3H,J = 6Hz), 1,5 (s, 3H), 3,2 (m, IH), 3,85 (dd, 1H,J = 11, 5Hz), 4,53 (s, IH), 4,77 (m, IH), 4,77 (d, IH, J = 5Hz), 5,28 (ABq,2H,J = 12Hz) és 7,43 (s, 5H) ppm. d) lépés <5ß - [ 1 - (S) ~ hidroxietilj - penicillánsav - S.S - dioxiel 160 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palladiumkatalizátort 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében 20 percig 3,3-105 Pa nyomás mellett elöhidrogénezünk.. A szuszpenzióban ezután hozzáadunk 160 mg 6ß - [1 - (S) hidroxietil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot, és az elegyet 1 órán át 3,5-105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és a szűrlet pH-jál 8-ra állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes rész pH-ját 1,8-ra állítjuk, és újra kirázzuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olaj (90 mg) kikristályosodik, ily módon fehér színű, szilárd terméket kapunk, op.: 160- 161,5 °C (bomlik). NMR-spektrum (CDCl3-DMSO-d6): 1,2 (d, 3H,J = 6Hz), 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,80 (dd, IH, J = 10, 5Hz), 4,28 (s, IH), 4,5 (m, IH) és 5,20 (d, IH, J = 5Hz) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
