183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 sziklásához szükséges idő számos tényező függvénye; így például a reakcióidőt befolyásolja a reagensek koncentrációja és a reakciókészsége. így a halogenidek tekintetében a jodidok gyorsabban reagálnak, mint a bromidok, amelyek viszont gyorsabban reagálnak, mint a kloridok. Egyes esetekben előnyös, ha a kloridok használata esetén a reakeióelegyhez hozzáadunk legfeljebb 1 egyenértéknyi mennyiségű alkálifém-jodidot. Ez a jodid felgyorsítja a reakciót. A fenti tényezőket figyelembcvéve a reakció 1 — 24 óra alatt játszódik le. Azon I és II általános képleíü vegyüietek, ahol R, jelentése hidrogénatom, savanyú jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Az ilyen sók előállítása szintén beletartozik a találmány oltalmi körébe. E sókat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő; például úgy, hogy a savas és bázikus összetevőket általában 1 - 1 mólarányban valamely vizes, nem vizes, vagy részben vizes közegben elegyítjük. A sókat ezután elkülöníthetjük szűréssel, a sót nem oldó oldószerrel végzett kicsapással, majd ezt követő szűréssel, az oldószer ledesztillálásával, vagy vizes oldatok esetében fagyasztva-szárítással. A sóképzéshez használhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat; ilyen bázisok például az ammónia, szerves aminok, aíkálifém-hidroxidok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, hidridek és alkoholátok, továbbá az alkáliföldfémek karbonátjai, hidroxidjai, hidridjei és alkoholáljai. Jellemző ilyen bázisok például a primer aminok, mint például az n-propi!-amin, nbutil-amin, anilin, ciklohexil-amin- benzil-amin és oktil-amin; a szekunder aminok, például a dietilamin-morfoün, pirrolidin és piperidin; a tercier aminok. mint például a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és az 1,5-diaza-bicikio[4.3.0jnon-5-én; a hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium, hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; az alkoholátok, mint például a nátrium-etilát és kálinm-etilál; a hidridek. mint például a kalcium-hidrid és nátriumhidrid; a karbonátok, mint például a káliumkarbonát és nátrium-karbonát; a hidrogén-karbonátok, mint például a nátriunr-hidrogén-karbonál és kálium-hidrogén-karbonát; és a hosszú szénláncú zsírsavak aikálifém-sói, mint például a 2-etilhexáusav nátriumsója. Az I és 11 általános képletü, ahol R, jelentése hidrogénatom, vegyüietek előnyös sói a nátrium-, kálium- és trietil-amin-sók. Mint fent említettük, azon I és 11 általános képlelü vegyüietek, ahol R, jelentése hidrogénatom, vagy pivoloiloxi-metil csoport, hatékonyan gátolják a mikroorganizmusok által termelt ß-laktamazenzimekel, és megnövelik a ß-laktamvazas antibiotikumok (penicillin- és cefalosporin-származékok) sokféle mikroorganizmussal szemben mulatott baktériumellenes hatékonyságát, mégpedig különösen olyan mikroorganizmusokkal szemben, amelyek ß-laktamaz-enzimel termelnek. Az I és II általános képletü vegyületeknek azon képességét, hogy megnövelik a p-laktámvázas antibiotikumok hatékonyságát, olyan kísérletek igazolják, amelyekben mérjük egy adott antibiotikum minimális gátló koncentrációját (minimal inhibitory concentration: MIC) és az I vagy II általános képletü vegyidet hasonló értékel önmagában. Ezeket a M1C-értékeket ezután összehasonlítjuk azon MlC-értékekkel, amelyeket az adott antibiotikum és az I vagy fi általános képletü vegyület kombinációjának alkalmazásával mérhetünk. Ha a kombináció baktérium-ellenes hatékonysága szignifikánsan nagyobb, mint amit az egyes összetevők hatékonysága alapján várhattunk volna, akkor úgy tekintjük, hogy az I vagy II általános képletü vegyület megnövelte az adott antibiotikum hatékonyságát. A MIC-értékeket Barry és Sabath módszerével mérjük: „Manual of Clinical Microbiology” (A klinikai mikrobiológia kézikönyve), szerkesztette: Lenette, Spaulding és Truant, 2. kiadás, 1974., Amerikai Mikrobiológiai Társaság. Azon I és II általános képletü vegyüietek, ahol R, jelentése hidrogénatom, vagy pivoloiloxi-metil csoport, in vivo körülmények között megnövelik a ß-laktämväzas antibiotikumok baktérium-ellenes hatékonyságát Ez azt jelenti, hogy csökkentik az antibiotikumoknak azon mennyiségét, amely szükséges ahhoz, hogy megvédje a kísérleti egereket bizonyos ß-laktamaz-enzimet termelő baktériumok egyébként halálos mennyiségű tenyészetével szemben. ___________ Azon I és II általános képletü vegyüietek, ahol Rt jelentése hidrogénatom, vagy pivaloiioxi-metil csoport, azon képességét, hogy megnövelik a ßlaktámvázas antibiotikumoknak bizonyos ß-laklamáz-enzimet termelő baktériumokkal szemben mutatott hatékonyságát, úgy használjuk ki, hogy e vegyületeket ß-laktamvazas antibiotikumokkal együtt adva emlősök és különösen emberek baktériumok által előidézett fertőzésének kezelésére használjuk. A baktériumok által kiváltott fertőzések kezelése esetében az említett, I vagy II általános képletü vegyületet összekeverhetjük a ß-iaktamväzas antibiotikummal, és így ezt a két szert együtt adagolhatjuk. Egy másik módszer szerint adagolhatjuk az említett I vagy II általános képletü vegyületel külön is, miközben a ß-laktämväzas antibiotikummal kezelést folytatunk. Egyes esetekben előnyös lehet, ha a kezelni kívánt személynek először valamely I vagy II általános képletü vegyületet adagolunk, majd ezután kezdjük mega ß-laktamväzas antibiotikummal végzett kezelést. Ha valamely I vagy II általános képletü vegyületet, arra akarunk felhasználni, hogy megnöveljük egy ß-laktamviizas antibiotikum hatékonyságát, akkor a ß-laktamvazas antibiotikum, és az adott 1 vagy II általános képletü vegyület keverékét előnyösen valamely, a szokásos gyógyászati vivő- és hígító anyagokat tartalmazó készítményben adagoljuk. Egy gyógyászati készítmény, amelyben valamely gyógyásza ti lag elfogadható vivőanyag, egy ß-laktamvazas antibiotikum és egy I vagy II általános képletü vegyület, ahol R> jelentése hidrogénatom vagy valamely könnyen lehidrolizáió észterképző csoport van jelen, általában körülbelül 5 súly% és körülbelül 80 súly % mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. Ha az 1 vagy II általános képletü vegyületeket, egy ß-laktümvazas antibiotikummal kombinálva alkalmazzuk, akkor az említett vegyületeket orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
