183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 katalizátor kiszűrése után a szürietet megsavanyíljuk, majd valamely vízzel nem elegyíthető oldószerrel, például etil-acetáttal kirázzuk, akkor a szabad savat különíthetjük el, ahol R, jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a 11 általános képletül, ahol R, jelentése hidrogénatom, vegyületeket előállíthatjuk a fent leírt reakciók más sorrendben való végrehajtásával is. Például az első reakcióban előállított 6-bróm-6-hidroxialkil - penicillánsav - benzil - észtereket először a fent leírt módon oxidálhatjuk, majd tri-n-bulil-ónhidriddel eltávolíthatjuk a 6-bróm-helyettesítőt, majd ezután elvégezhetjük a debenzilezést. A találmány szerint azon ii általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése alkanoilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 6-ß-hidroxialkilpenicillánsav-benzil-észler - S,S - dioxidokat acilezzük, majd a benzil-észter-csoportot hidrogenolízis útján hasítjuk. Ily módon olyan II általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R, jelentése alkanoilcsoport, és R, jelentése hidrogénalom. Az acilezésl úgy végezzük, hogy az adott peniciilánsav-észter-dioxidot valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, például diklór-metánban, a megfelelő savhalogenid 1,1 — 1,2 egyenértéknyi mennyiségével reagálta tjük. A reakcióelegyhez hozzáadott, a savhalogeniddel egyenértéknyi mennyiségű tercier-amin megköti a reakcióban keletkező halogén-hidrogénsavat. Az acilezésl körülbelül 0— 5 °C hőmérsékleten végezzük, és az körülbelül 20-30 perc alatt lejátszódik. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz és etil-acetát kétfázisú elegyében megosztjuk. A szerves oldószert ezután ledesztilláljuk, és így a kívánt vegyületet kapjuk. A végtermékeket, vagyis azon II általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése alkanoilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a fenti bekezdés szerint előállított benzil-észterckel a fentiekben leírt körülmények között debenzilezzük. A találmány szerinti azon II általános képletü vegyületeket, ahol R_, jelentése benzoiiesoport, a fent említett, helyettesített benzoiiesoport, vagy a fent említett alkoxi-karbonil-csoport, hasonló módon állítjuk elő. mint azon II általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése alkanoilcsoport. Ennek megfelelően e célból az adott 6ß-hidroxialkil-penicil!ánsav-benzil-észter-S,S-dioxidot először acilezzük, majd a benzilcsoportot lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint azon I általános képietű vegyületeket, ahol R jelentése a fent említett alkil-szulfoniloxi - metilcsoport, helyettesítetlen, vagy a fentiekben említett módon helyettesített fenil-szulfoniloxi-melilcsoport, továbbá azon II általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése a fent említett alkil-szulfonil-csoport, helyettesítetlen, vagy a fent említett módon helyettesített fenilszulfonil-csoport, legkényelmesebben úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6ß-hidroxiaikil - penicillánsav - benz.il - észtert piridinben mint oldószerben 0 °C hőmérsékleten, 2 — 3 órán át körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű, megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Utána a reakciót viz hozzáadásával leállítjuk, majd a terméket extrakciós úton elkülönítjük és tisztítjuk. Ezután az előző bekezdésben leírt módon nyert észtert 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük, a fent megadott körülmények között. A 11 általános képletü vegyületek előállításának utolsó lépése a 6ß-szulfoniloxi - alkil - penicillánsavak oxidációja víz és diklór-metán kétfázisú elegyesen, szobahőmérsékleten, 6 —6,4-es pH-érlék mellett. A reakció körülbelül 45-60 perc alatt játszódik le, utána az elegy pH-ját 1,5-re állítjuk, és a terméket a szerves fázisból elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint azon 11 általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése szulfocsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 6ß hidroxialkil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot dimetil - formamidban szobahőmérsékleten, 45-60 percen át kén-trioxid- és pirídin komplexével reagáltatok, A piridinium-só formájában elkülönített terméket 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-^ atalizátor jelenlétében hidrogén segítségével a fent leírt módon debenziiezzük. Ha az 1 és II általános képletü vegyületekben R, jelentése valamely, in vivo körülmények között könnyén lehidrolizáló észtercsoport, akkor ezen R, csoportot valamely R,—OH általános képletü alkoholból származtathatjuk le, és így az I és II általános képletben a COOR, általános képletü csoport egy észtercsoportot jelképez. Ezenkívül az R, csoport olyan természetű, hogy a COOR, csoport in vivo körülmények között könnyen elhasad, és a szabad karboxilcsoporllá (COOH) alakul. Más szóval, R! olyan típusú csoport, hogyha egy ilyen, in vivo körülmények között könnyen lehidrolizáló észtercsoportot tartalmazó I vagy II általános képletü vegyület érintkezésbe kerül emlősök vérévei vagy szöveteivel, e vegyületek könnyen átalakulnak olyan I vagy II általános képletü vegyületekké, ahol R, jelentése hidrogénatom. A pivaloiloxi-metilészter előállításánál a „halogeníd” kifejezés itt kioridokat, bromidokat és jodidok.it jelenthet. A reakciót általában úgy végezzük, hogy az I vagy II általános képletü, ahol R, jelentése hidrogénatom, vegyület sóját feloldjuk valamely alkalmas poláros, szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű halogenidel. A reakció lejátszódása után a terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Gyakran elegendő a reakcióeiegyel egyszerűen vízzel hígítani, és a terméket valamely vízzel nem elegyíthető oldószerrel kirázni. Ezután a terméket az oldószer ledesztillálása útján kaphatjuk meg. A kiindulási anyagok sói általában alkálifém-sók, például nátrium- vagy kálium-sók, továbbá tercieraminokkal képzett sók, például Irietil-aminnal, N- etíl- piperidinnel, N,N-dimeti!-anilinnal vagy N- metii-morfolinnai képzett sók. A reakciót körülbelül 0 °C és 50 °C közötti, és általában 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció leját-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
