183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 kloriddal kezeljük. Az Így kapott enolátot ezután a megfelelő aldehiddel kezeljük, és rövid reakcióidő után a reakciót befagyasztjuk és a terméket elkülönítjük. Ha az aldehid hozzáadása előtt az enolát oldatához cinkkloridot adunk, akkor ezzel a kondenzáció termékének sztereokémiáját befolyásolni tudjuk. Ilyen körülmények között ugyanis az oldaltánc konfigurációja túlnyomórészt S. Ha viszont fémorganikus reagensként dietilcinket használunk, akkor az oldallánc konfigurációja túlnyomórészt R lesz. A fenti reakciót valamely vízmentes, a reakció körülményei között semleges oldószerben végezzük, amely oldószer megfelelő mértékben oldja a reagenseket, és az adott reakciókörülmények között nem reagál számottevő mértékben sem a reagensekkel. sem a termékekkel. Előnyösen olyan oldószereket használunk, amelyek forráspontja magasabb, fagyáspontja pedig alacsonyabb a reakció hőmérsékleténél, ilyen oldószerek például az aromás oldószerek, mint például a toluol, és az élerszerü oldószerek, mint például a tetrahidrofurátt és dielil-éter, valamint ezek keverékei. A kiindulási penicillánsav-származék és a fémorganikus reagens mólaránya nem döntő jelentőségű. Ha a fémorganikus reagenst kis feleslegben, például legfeljebb 10 mól",, feleslegben használjuk, ez elősegíti a reakció lefolyását, és ugyanakkor nem nehezíti meg azt, hogy a kívánt terméket tiszta á 11apotban elk ülöníthessük. A nedvességei úgy küszöbölhetjük ki a reakcióból, ha nitrogén- vagy argon-atmoszférában dolgozunk. A reakcióidő a reagensek koncentrációjától, a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függ. Ha a reakciót az előnyös -60°C és -78 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, akkor az enolát képződése körülbelül 30 — 45 perc alatt lejátszódik. A fent említett enolátból és aldehidből a Vili általános képletü köztitermék körülbelül 30-60 perc alatt keletkezik. A reakció befejeződése után a terméket a szokásos módszerekkel különítjük el, és a diasztcrcomereket oszlopkromatográfiás módszerrel választhatjuk szét. A következő reakciólépésben azonban eltávolítjuk a 6-os helyzetben lévő brómatomot, és így felesleges a C-6 szerinti a- és ß-epimerekel szétválasztanunk. A fenti reakcióban kapott 6-bróm-6-hidroxialkil-penicillánsav - benzilészterl tri-(n-bulil)-ónhidridde! kezelve a megfelelő 6-hidroxialkil-penicillánsav - bcnz.il - észterhez jutunk, amelyben a 6-hidroxialkil-iánc ßterhelyzetben van, mégpedig függetlenül attól, hogy milyen volt a kiindulási vegyidet 6-os helyzetű szénatomjának konfigurációja. így mind a 6<x-hróm-6fi-hidroxialkil-és/.LcrekbőÍ, mind pedig a (>(i-bróm,-6a-hidroxialkil-észlerekből tri-nbutil-ón-hidriddel ugyanaz a 6ß-hidroxialkil-0szter keletkezik főtermékként, feltételezve, hogy a vegyüld többi része azonos. A reakciót valamely olyan, a reakció körülményei között semleges oldószerben hajtjuk végre, amely megfelelő mértékben oldja a reagenseket, és nem reagál számottevő mértékben sem a termékekkel, sem a reagensekkel az alkalmazott reakciókörülmények között. Előnyösen valamely aprotikus, vízzel nem elegyíthető oldószert használunk, amelynek forráspontja magasabb, és fagyáspontja alacsonyabb, mint a reakció hőmérséklete. Ilyen oldószerek például előnyösen a benzol és toluol, vagy ezek keverékei. A reakcióidő a reagensek koncentrációjától, a reakció hőmérsékletétől és a reagensek reakcióképességétől függ. Ha a reakciót az előnyös hőmérséklettartományban, az oldószer forráspontján végezzük, akkor a reakció általában körülbelül 4—5 óra alatt lejátszódik. A reagensek mólaránya nem döntő jelentőségű. Az ónhidridet általában fölöslegben használjuk, használhatunk akár 100 mól% fölösleget is. A reakció lejátszódása után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot hexánnal eldörzsöive eltávolítjuk a mellékterméket, a szerves ón-származékot. A kapott köztitermék tisztítását és az izomerek szétválasztását oszlopkromatográfiás úton végezzük. A kapott 6ß-(S)- és (R)-hidroxialkil-penicillánsav-benzil-észlereket valamely szerves peroxisav, például peroxi-karhonsav, mint például m-klórperbenzoesav alkalmazásával kényelmesen oxidálhatjuk a megfelelő II általános képletü, ahol R, jelentése benzilcsoport, szulfonokká (S,S-dioxidokká). A reakciót úgy végezzük, hogy a megfelelő 6ß-(R)- vagy (S)-hidroxialkil-penicillánsavbenzil-észtert valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, az oxidálószer körülbelül 2 és körülbelül 4 egyenérték közötti mennyiségével, előnyösen körülbelül 2,2 egyenértéknyi menynyiségével kezeljük. A reakcióhoz használható tipikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint például a diklórmetán, kloroform és az 1,2- diklór-etánl Az oxidálni kívánt penicillánsav-észtert és az oxidálószert 0- 5 °C hőmérsékleten elegyítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. A reakció körülbelül 3-6 óra alatt játszódik le. A szulfon-típusú köztitermékek elkülönítése céljából az oldószert ledeszlilláljuk, és a maradékot víz, és valamely vízzel nem elegyíthető oldószer, például etil-acetát között megosztjuk. A kétfázisú elegy pH-ját 7,0-re állítjuk, és az adott esetben jelenlévő peroxidot nátrium-hidrogén-szuifittal elbontjuk. A szerves fázisban jelenlévő köztiterméket a szokásos módszerekkel különítjük el, és tisztítjuk. A találmány szerinti V általános képletü, ahol R, jelentése hidrogénatom, biológiailag aktív termékeket a megfelelő benzilészterek debenzilezése útján kapjuk, E célból 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapolt palládium-katalizátort 50%-os metanol-víz Hegyében előhidrogénezünk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a megfelelő benzil-észlert. A hidrogenolízist szobahőmérsékleten, és általában 3 — 3,5 x I05 Pa nyomáson végezzük. Ilyen körülmények között a reakció általában 30 — 60 perc alatt lejátszódik. Ezután az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és az oldószert fagyasztva, szárítva eltávolítjuk. ily módon a kalciumsót kapjuk. Ha a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
