183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására

1

183 236

2

6 - [2 - karboxi - 2 - (3 - tïeniî) - acetamido] - penicillánsav,

6 - [D - 2 - (4-elilpiperaz.m-2,3-díon-l-karboxamido) - 2 - fenil - aeelamidoj-penicillánsav,

6 - [D - 2 - (4-hidroxi-I,5-nafliridin-3-karboxamido) - 2 - fenil-acetamido]-penicillánsav.

6 - (D - 2 - szulfo - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav,

6 - (D - 2 - szulfamino - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav,

6 - [D - 2 - (imidazolidin-2-on-l-karboxamido) - 2 - fenil-acetamidoj-penicillánsav,

6 - [D - 2 - (3-melil-szulfonil-imidazolidin - 2 - on

- 1 - karboxamido) - 2 - fenil-acetamido] - penicillánsav,

6 - [hexahidro - IH-azepin-l-il) - metilén - amino)-penicillánsav,

6 - (2 - fenil-acetamido)-penicillánsav - acetoximetil-észter,

6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - acetoximetilés/ter,

6 - (D - 2 - amino-2-[4-hidroxi-fenil] - acetamido)

- penicillánsav - acetoximetil - észter,

6 - (2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - pivaloil- oxi - metil - észter,

6 - (D - 2 - amino-2-fenil-acetamido) - penicillánsav - pivaloiloxi- - metil - észter,

6 - [D - 2 - amino - 2 - (4-hidroxifeni!) - acetamido] - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter, 6 - (2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - 1- (etoxikarboniloxi) - etil-észter,

6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - 1 - (etoxi-karboniloxi) - etil - észter,

6 - (D - 2 - amino - 2 - [4 - hidroxi-fenil] - acetamido) - penicillánsav - 1 - (etoxi - karboniloxi) - etil - észter,

6 - (2 - fenil - acetamido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter,

6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter,

6 - (D - 2 - amino - [2 - 4 - hidroxi - fenil] - acetamido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter,

6 - (2 - fenoxi-karbonil - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav,

6 - (2 - toliloxi - karbonil - 2 - fenil - acetamido)- penicillánsav,

6 - [2 - (5 - indaniloxi - karbonil) - fenil - acetamido] - penicillánsav,

6 - [2 - fenoxi - karbonil - 2 - (3 - tienil) - acetamido] - penicillánsav,

6 - [2 - toliloxi - karbonil - 2 - (3 - tienil) - acetamido] - penicillánsav,

6 - [2 - (5 - indaniloxi - karbonil) - 2 - (3 - tienil)- acetamido! - penicillánsav,

6 - (2,2 - dimetil - 5 - oxo - 4 - fenil - 1 - imidazolidinil) - penicillánsav,

7 - [2 - (2 - tienil) - acetamido] - cefulosporánsav, 7 - [2 - (1 - telrazolil) - acetamido - 3 - [2 - (5 -metil - 1,3.4 - tiadiazolil) - merkaptometil] - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav,

7 - (D - 2 - formiloxi - 2 - fenil - acetamido) - 3- [5 - (l - metil - telrazolil) - merkaptometil] - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav,

7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - dezaceloxi - cefalosporánsav.

7a - meloxi - 7 - [2 - (2 - tienil) - acetamido] - 3- karbamoiloxi - metil - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav,

7 - (2 - cián - acetamido) - cefalosporánsav,

7 - (D - 2 - hidroxi - 2 - fenil - acetamido) - 3 - [5 - (1 - metil - telrazolil) - merkaptometil] - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav,

7 - (D - 2 - amino - 2 - p - hidroxi - fenil - acetamido) - dezacetoxi - cefalosporánsav,

7 - [2 - (4 - piridilmerkapto) - acetamido] - cefalosporánsav,

7 - [D - 2 - amino - 2 - (1,4 - cikiohexadienil) - acetamido - cefalosporánsav,

7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - cefalosporánsav,

7 - [D - (-) - a - /4 - etil - 2,3 - dioxo - 1 - piperazin - karboxamido/ - a - (4 - hidroxi - fenil)- acetamido] - 3 - [(1 - metil - 1,2,3,4 - tetrazol - 5

- il) - merkaptometil] - 3 - cefem - 4 - karbonsav,

7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - 3 - klór- 3 - cefem - 4 - karbonsav,

7 - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - (metox - imino) - acetamido] - cefalosporánsav,

[6R,7R - 3 - karbamoiloxi - metil - 7(2Z) - 2 - metoxiimino - (2 - furil) - acetamido - 3 - cefem - 4 - karbonsav],

7 - [2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetamido] - 3

- [([1 - ß - dimelilamino - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - merkapte) - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsav, valamint mindezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti |3-laktamáz-gátló vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk 6,6-dibróm-penicillánsav-benzii-észterből kiindulva. A 6,6-dibrómpenicillánsav-benzil-észtert Di Ninnoés munkatársai [J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)] módszere szerint valamely fémorganikus reagenssel reagáltatjuk, majd a képződött enolátol a megfelelő aldehiddel kondenzáljuk. Ily módon a megfelelő 6-bróm-6- hidroxialkil - penicillánsav - benz.il - észterhez, a jelen találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagához, jutunk.

E kondenzációban a Vili általános képlctű vegyületek diaszlereomerjeiek keverékét nyerjük, mivel e zegyületekben két aszimmetriás centrum van, mégpedig az. egyik a penámváz 6-os helyzetében, a másik pedig a 6-os helyzethez kapcsolódó oldalláncban.

Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, ha R4 jelentése hidrogénatom, akkor a Vili általános képle'.ü vegyületben csak egy aszimmetriás centrum van.

A 6-os helyzetben lévő helyettesitők térhelyzetét u-val vagy ß-val jelöljük, és a szerkezeti képleten ezt szaggatott vagy folyamatos vegyértékvonallal jelezzük. Az oldalláncban lévő helyettesítők konfigurációját az. R vagy S jelzéssel adjuk meg [Calm és munkatársai. Experienlia, 12, 81 (1956)]. A helyettesítők konfigurációját NMR-spektroszkópiai mérésekkel határozzuk meg.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli változata szerint a 6,6-dibróm-penicillánsav-benzilésztert valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, — 20 °C és -78°C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy egyenértéknyi tercier-bu'il-lítiummal, vagy tercier-butil-magnézium-5

10

15

20

25

3G

'35

40

45

50

55

60

65

3