183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 23(3 2 A találmány tárgya eljárás új 6ß-hidroxialkilpenicillánsav-származékok előállítására. A találmány szerinti új vegyülelek gátolják a ß-laklamuz enzimei. A baktériumellenes szerek egyik legismertebb és legszélesebb körben alkalmazott osztálya az úgynevezett ß-laktamvazas antibiotikumok. E vegyülelek jellemző szerkezeti eleme egy tiazolidin- vagy dihidrp-l,3-liazingyürüvel kondenzált 2-azetidinon-(ßlaktám) gyűrű. Ha ebben a jellemző kétgyürüs szerkezeti elemben egy tiazolidingyűrü szerepel, akkor e vegyületeket általában penicillin-származékoknak nevezzük; míg. ha dihidro-tiazingyürüt tartalmaznak, akkor cefalosporin-származékokról beszélünk. A klinikai gyakorlatban általánosan használt penicillinek például a benzil-penicillin (penicillin G), fenoxi-metil-penicillin (penicillin V), ampicillin és a karbenicillin; tipikus, általánosan használt cefalosporin-származékok a cefalotín, cefalexin és a cefazolin. A ß-laktam-vazas antibiotikumokat széles körben alkalmazzák és elismerik, hogy értékes kemoterápiás szerek, van azonban egy nagy hátrányuk; mégpedig az, hogy egyes ilyen antibiotikumok^ bizonyos mikroorganizmusokra nem hatnak. Úgy vélik, hogy sok esetben egy adott mikroorganizmusnak egy bizonyos ß-laktäm-vazas antibiotikummal szemben mutatott rezisztenciája abból ered, hogy a mikroorganizmus ß-laktamaz enzimet termel. A ß-laklamazok olyan enzimek, amelyek a penicillin- és cefalosporin-származékok ß-laktam gyűrűjét felnyitják, és így olyan termékekké alakítják, amelyeknek nincs antibakteriális hatása. Vannak azonban olyan anyagok, amelyek gátolni képesek a ß-laktanuiz enzimeket, és, ha valamely ilyen, a ß-laktamüzt gátló anyagot penicillin- vagy cefalosporin-származékokka! kombinálunk, akkor ez megerősítheti vagy megnövelheti az adott penicillin- vagy cefalosporin-származéknak bizonyos, ßlaktamáz enzimet termelő mikroorganizmusokkal szemben mutatott hatékonyságát. Akkor beszélünk a baktériumellenes hatásnak ily módon való felerősítéséről, ha egy ß-laktamäz-gätlo anyag és egy ß-laktamvazas antibiotikum kombinációjának baktériumellenes hatása szignifikánsan nagyobb, mint az egyes összetevőknek a ß-laktamäzt termelő mikroorganizmusokkal szemben mutatott hatékonysága. A találmány tárgya eljárás egy sor olyan 6ßhidroxialkil-penicillánsav-származék és ezek in vivo körülmények között könnyen elhidrolizáló pivabiloxi-metil észterszármazékai előállítására, amelyek hatékonyan gátolják a mikroorganizmusok által termelt ß-laktamaz enzimei, és amelyek megnövelik a ß-laktamvazas antibiotikumok hatását. Di Ninno és munkatársai [J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)] leírták a bß-hidroxialkil-penicillansavszármazékok és a megfelelő benzil-észterek előállítását, és ezeket mint potenciális baktériumellenes szereket és köztitermékeket tárgyalták. A 4 123 539. számú amerikai szabadalmi leírásban antibiotikumként igénylik a 6-etil-penicillánsavat és ennek S-oxidját, A 6u-hidroxi-penicillánsavat és ennek észtereit az irodalom szerint a 6-diazo-penicillánsavból és ezek észtereiből állítják elő [J. Org. Client., 39, 1444 11974)]. A 4 143 046. számú amerikai szabadalmi leírás 6ß-helyettesiteU szuifoniloxi-penicillánsav-származékokat ír le, mint baktériumellenes szereket. A találmány szerinti vegyületek az (V) általános képletü, ahol Y jelentése R vagy R2, ahol R jelentése l-hidroxi-3-fenil-propíl-csoport vagy aikil-szulfoniloxi-melil-csoport, ahol az aikilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazhat, R2 jelentése R4-CH(OR3)~ általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 vagy 16-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, benzol!-, amino-benzoil- vagy tozilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, piridilcsoport, rendcsoport, benzilcsoport vagy fenil-etil-csoport, és n jelentése 0 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése R, akkor N jelentése 0, továbbá, ha Y jelentése R,, akkor n jelentése 2, vegyületek, valamint ezek gyógyászati lag elfogadható bázisokkal képzelt sói és pivaloiloxi-metil-észtereik. Előnyös ß-Iaktamaz-gallo vegyületek azon II általános képletü vegyületek, ahol R, és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom. E csoporton belül különösen előnyösek azon vagyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, acetilcsopcrt, sztearoilcsoport vagy benzoilcsoport. Az V általános képletü vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azon vegyületek, ahol R, és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom. Az előnyös vegyületek egy harmadik csoportját azon V általános képletü vegyületek képezik, ahol R, jelentése hidrogénatom. E csoporton belül különösen előnyösek azon vegyületek, ahol R jelentése metil-szulfoniloxi-metil-, p-toluol-szulfoniloxi-* inetil- és l-hidroxi-3-fenil-propil-csoport. A találmány tárgya továbbá az emlősök baktériumos fertőzéseinek kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítása, amely valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, egy ßlaktámvázas antibiotikumot, és egy V általános képletü vegyületet, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett sóját vagy pivaloiloxi-metil-ész-terét tartalmazza. Előnyös ß-laktämvazas vegyületek, amelyek antibiotikus hatását a jelen találmány szerinti 6ßhidroxialkil-penicillánsav-S.S-dioxidok megnövelik, például a kővetkezők; 6 - (2 - fenil-acetamido)-peniciliánsav, 6 - (2 - fenoxi-acetamidoj-penicillánsav, 6 - (2 - fenil-propion-amido)-penicillánsav, 6 - (D * 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) -penicillánsav, 6 - (D - 2 - amino - 2 - [4 - hidroxi - fend] - acetamido) - penicillánsav, 6 - (D - 2 - amíno-2-[l,4-cíklohexa-dienil]-acetamido)-peniciíiánsav, 6 - (1 - amino-ciklohexán-karboxamido)-penicillánsav, 6 - (2 - karboxi-2-fenil-acetamido)-penicillánsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 2
