183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 I. táblázat folytatása Rozetta-Y Rt n képző sejtek, %-CH2 - CH - H 1 40 no2 —CH - CH -1 I H 1 33 CHj C6H5 ch3 1-ch 2-c-1 H 1 39 CHj-CH2CH2CH2-H 1 36-ch2ch2--ch3 1 33-ch2ch2—-cch3 II 0 1 40-ch2ch2-H 2 50 Kezeletlen kontroll (timuszoktól megfosztott egerek) 0 1 U» a Két teszt eredménye. b 60, 58 0,3 mg/kg-nál; 42, 53 0,3 mg/kg-nál; 42,51 0,1 mg/kg-nál; 21, 33 0,03 mg/kg-nál; 16 0,01 mg/kg-nál c 50 10 mg/kg-nál. Miként az előbbiekben már említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását a szokásos módon, a karragenin által indukált patkányláb-ödéma teszttel határozzuk meg [C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Ill 544 (1962)]. Ennek során a gyulladásgátló aktivitást hím albino patkányok (súlyuk 150-190 g) hátsó lábának talpába adott karragenininjekcióra választként bekövetkező ödémaképződés gátlásával mérjük. Akarragenint 1 %-os vizes szuszpenzió formájában (0,05 ml) fecskendezzük be, 1 órával a gyógyszer orális beadása után. Az ödéma kialakulását 3 órával a karragenin injekció beadása után meghatározzuk oly módon, hogy újból mérjük az injekciózott láb térfogatát és azt a kezdetben mért értékkel összehasonlítjuk. Egyedi válaszreakciónak tekintjük azt a térfogatnövekedést, amely 3 órával a karragenin injekció beadása után bekövetkezik. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a gyógyszerrel kezelt állatok (6 patkány/ csoport) és a kontroli-csoport (vagyis olyan állatok, melyek csupán hordozóanyagot kaptak) válaszreakciója közötti különbség szignifikáns bizonyos standard vegyületekhez, mint pl. orálisan adagolt 100 mg/kg acetilszalicilsavhoz, vagy ugyancsak orálisan adagolt 33 mg/kg fenilbutazonhoz képest. A vegyületnek a teszt folyamán meghatározott aktivitását százalékos ödéma-gátlás formájában fejezzük ki, egy bizonyos adott dózis esetén. A vegyületek ödéma-gátló képességét különböző orális dózisok esetén (mg/kg, vagyis a gyógyszer mennyisége mg-ban) a patkány testsúlya kg-ban kifejezve) a II. táblázatban mutatjuk be. Mennél magasabb a százalékos ödémagátlás és mennél alacsonyabb a dózis, annál aktívabbnak minősül a vegyület. Ugyanilyen tesztben a 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-pirimidin 33 mg/kg dózisban 11 %-os ödémagátlást mutat. II. táblázat Gyulladásgátló aktivitás Piridin-származékok aktivitása patkányláb-ödéma eljárásban (33 mg/kg orális adagolásban) Az (IA) általános képletű vegyületben: Y R. n Ödémagátlás, %-CH2-CH2-H 1 52a-ch2-ch-1 H 1 17 ch2oh-ch-ch2-1 H 1 20 ch3-ch2-ch-H 1 5 CH3 a 29 10 mg/kg-nál; 16 3,3 mg/kg-nál. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin (Y = = —CHj-CHj—, Rí = H, n=l) aktivitása mind az immunreguláló hatás mind a gyulladásgátló hatás vonatkozásában (I. és II. táblázat) figyelemreméltó. Ezen túlmenően a vegyület in vitro nem gátolja a prosztaglandinok szintézisét MC 5-5 sejtekben (ICS0> 100/tiM) és ezért nem okoz olyan rendkívül ártalmas mellékhatásokat (pl. ulcerogén hatás), mint amilyenek sok más nemszteroid gyulladásgátló szer (= NSAI) alkalmazásánál fel szoktak lépni. A 4-(2-hidroxi-etü-tio-metil)-piridínt továbbá a klasszikus NSAI szerektől még azáltal is könnyen meg lehet különböztetni, hogy az ultraibolya fény által indukált eritéma-eljárásban 33 mg/kg dózisban a vegyület nem mutat aktivitást; ugyanebben az eljárásban az indometacin, a fenilbutazon és más NSAI szerek kifejezetten eritéma-szupressziós hatást mutatnak. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin a dózistól függő védelmet nyújt a komplett Freund-adjuváns injektálásával Wistar-Lewis patkányoknak okozott poliartritisz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
