183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 ellen. Az említett hatóanyag a fenti eljárásban 3,3— 33 mg/kg orális adagolás esetén aktívnak bizonyult, az ED50 -érték körülbelül 33 mg/kg. A vegyület artritiszellenes hatása szelektív a limfoid sejtek által közvetített lassú lefolyású másodlagos válasz (a betegség átterjedése a nem injekciózott lábra) vonatkozásában és nincs hatással a gyorsan fellépő tünetekre, vagyis az adjuvánssal injekciózott láb heveny gyulladására, sem a kísérlet 4., sem annak 16. napján. A vegyület végül nem befolyásolja az adjuváns által indukált súlyveszteséget. Másfelől viszont a piroxikam és a fenilbutazon hatásosak mind a primer, mind a szekunder válaszok elnyomásában és a súlyveszteséget is részben megelőzni képesek. Az artritisz-ellenes aktivitás ezen jellegzetességei alapján a 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint ugyancsak meg lehet különböztetni a klasszikus NSAI hatóanyagoktól. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridinből naponta négyszer adott 33 mg/kg orális dózis nem befolyásolta a kísérleti egerek birka-vörösvérsejtekkel szembeni Immorális immunválaszát. Ugyanilyen körülmények között egyes immunszupresszív hatású szerek (metotrexát, ciklofoszfamid, azatioprin, 6-merkapto-purin) kifejezetten gátló hatást mutatnak. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin kitűnik azzal, hogy patkányokon 100 mg/kg orális dózisban nincs szignifikáns ulcerogén hatása, noha levamizolnál 100 mg/kg dózis esetén enyhe ulcerogén tendenciát figyeltek meg, ami azonban nem azonos a statisztikailag kifejezett hatással. Ezek az eredmények szöges ellentétben állnak a fenilbutazon, az aszpirin és az indometacin alkalmazásánál kapottakkal, amikoris határozottan ulcerogén hatást észleltek sorrendben megfelelően 100 mg/kg, illetve 50 mg/kg, illetve 10 mg/kg dózis esetén. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin akut toxicitása patkányokon és egereken alacsonyabb, mint a levamizolé. A vegyület orális LDS0 értéke egereken nagyobb 1000 mg/kg-nál. Az LDS0 patkányokon is több mint 1000 mg/kg. A vegyület 14 napon át 30 mg/kg/nap dózisban kutyáknak orálisan (kapszulákban) beadva a normálistól szemmelláthatóan eltérő patológiai vagy hisztopatológiai jelenségeket nem okozott és nem figyeltünk meg változásokat sem a testsúlyban, sem a klinikai illetve hematológiai leletekben. A jelen találmány szerinti új piridin- és pirimidinszármazékokat és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban melegvérűeknél gyulladásgátló szerként és az immunválaszt szabályozó szerként használhatjuk. A gyulladásellenes és az immunreguláló hatás együttes megléte különösen előnyös az olyan állapotok kezelésében, mint amilyen pl. a reumatoid artritisz, vagy egyéb immundefektussal együttjáró olyan betegségeknél, amelyeket gyulladás is kísér. Ilyenformán a találmány szerinti vegyületek hatására csökken az ilyen állapotokkal együttjáró fájdalom és duzzanat, emellett a vegyületek a kezelt egyén immunválaszát is szabályozzák és ezáltal az alapvető immunrendszeri rendellenességet is javítják, az immunrendszeri rendellenességet is javítják, az immunrendszer megfelelő voltának fenntartásával. A kezelendő egyénnek valamely jelen találmány szerinti piridinvagy pirimidin-származékot, vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját beadjuk olyan mennyiségben, ami elegendő a gyulladásos reakciók gátlására vagy az immunválasz szabályozására. Ezzel a módszerrel összhangban a jelen találmány sze inti vegyületeket szükség esetén a szokásos útonmódon (pl. orálisan vagy parenterálisan) adjuk be. A napi dózis 0,10 mg kb. 50 mg/kezelt egyén tskg, előnyösen naponta kb. 0,10-10,0 mg/kezelt egyén tskg, egyszeri adagban, vagy több részre osztva. Az egyes kezelt egyének számára azonban a kezelésért felelős személynek kell meghatároznia az optimális dózist. A kezelést általában először kisebb adaggal célszerű kezdeni, majd ezután a dózist fokozatosan növelve kell a legmegfelelőbb adagolást meghatározni. Ez a kezelendő egyéntől és az alkalmazott vegyülettől függően változhat. A vegyületeket gyógyszerészeti készítmények alakjában használjuk. Ezek a vegyületet, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal vagy hígítószerrel kombinálva tartalmazzák. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható és alkalmas hordozóanyagokhoz tartoznak a szilárd inert töltőanyagok vagy a hígítószerek, továbbá a steril vizes és szerves oldatok. A hatásos vegyület az ilyen gyógyszerkészítményekben olyan mennyiségben van jelen, ami a fentiekben leírt kívánt határok közötti adagolás biztosítására elegendő. így orális alkalmazás céljából a vegyületeket alkalmas szüárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy higítószerekkel kombinálhatjuk és ilymcdon kapszulákat, tablettákat, porkeverékeket, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat és hasonlókat készíthetünk. A gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben még további komponenseket is tartalmazhatnak, így illatanyagokat, édesítőszereket, excipienseket és hasonlókat. Parenterális alkalmazás céljából a vegyületekből steril vizes vagy steril szerves közegben injektálható oldatok vagy szuszpenziók készíthetők, így pl. a szezámolajjal, földimogyoró olajjal vagy vizes prr pilén-glikollal és hasonlókkal készült oldatokat éppúgy használhatjuk, mint a vegyület valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható és vízben oldódó savaddíciós sójának vizes oldatát. Az így készült injektálható oldatokat azután intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adhatjuk be, az intravénás és az intramuszkuláris alkalmazás előnyös. A gyulladások helyi kezelésére a vegyületeket topikálisan is alkalmazhatjuk, főleg kenőcsök, krémek, pa -zták és hasonlók formájában, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A jelen találmányt az alábbiakban következő példákkal közelebbről megvilágítjuk, de a találmány maga — érthető módon — nincs korlátozva a példákban szereplő speciális részletekre. 1. példa 4-(2-Hidroxietil-tiometil)-piridin (A) 170,1 g (3,15 mól, 2,1 ekvivalens) nátrium-metilátot (nátriummetoxid) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 2,7 1 abszolút etanolban. Az oldatot keverjük és jégfürdővel lehűtjük. Az oldathoz 253,6 g (1,5 mól, 1 ekvivalens) 97 %-os szilárd 4-pikolil-klorid-hidrokloridoT adunk részletekben, kb. 15 perc leforgása alatt. 128,9 g (1,65 mól) 2-merkapto-etanolt feloldunk 300 ml etanolban és ezt cseppenként kb. 30 perc leforgása alatt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
