183230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino]-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-szolvátok előállítására
1 183 230 2 képző oldószerrel. Például adott esetben -- ha szükséges — használhatunk foszforsavat., metán-szulfonsavat, toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat. A szolvát-tartalmű keveréket állni hagyjuk, keveréssel vagy anélkül, míg az A vegyület szolvátja kiválik csapa- 5 dék formában. Legegyszerűbb, ha az elegyeí keverés nélkül a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén állni hagyjuk, mint azt a fentiekben definiáltuk. Nincs akadálya annak, hogy az elegyet például körülbelül 0°C-ra hűtsük, és a szolvqt akkor is izolálható, ha az elegyet fel- 10 melegítjük, akár körülbelül 40űC-ra is. Azonban alacsony hőmérsékleten a szennyeződések kicsapódásának sebessége meghaladhatja a szolvát kicsapódásának a sebességét azon a hőmérsékleten. Természetesen a magasabb hőmérsékleten végrehajtott művelet is valószínűleg 15 gazdaságtalan, mert ezen a hőmérsékleten megnő a szolvát oldhatósága. Tehát általában gazdaságtalan, ha a műveletet nem a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén hajtjuk végre. Ha az A vegyület szolvátja kicsapódásának mértéke 20 eléri a kívánt szintet, a szolvátot szűréssel, centrifugálással vagy bármely más, szokásos módszerrel elválasztjuk. A keveréket viszonylag rövid ideig állni hagyjuk, mely időtartam néhány perctől körülbelül 24 óráig terjed, az A vegyület koncentrációjától az eredeti vizes reakció- 25 elegyben, a hőmérséklettől és jelenlévő szennyeződésektől függően. A kicsapódáshoz szükséges optimális időtartam könnyen meghatározható minden adott esetben és attól függ, hogy a végrehajtó számára a teljes kicsapódás vagy a rövid sarzs-idő a fontosabb; a tipikus időtar- 30 tam 30 perctől 2 óráig terjed. A szolvátot felhasználhatjuk szolvát formában, intermedierként, az A vegyület sóinak előállítására, melyeket antibiotikumokként használunk. A sók, különösen a nátriumsó a használatos gyógyászati forma. A szolvátot 35 teljesen ki is száríthatjuk, csökkentett nyomáson, viszonylag kevéssé emelt hőmérsékleten, körülbelül 40 és 60 °C között. így kapjuk a szabad sav formát, mely némi maradék szolvát képző oldószert tartalmaz. A következőkben példákon keresztül mutatjuk be a 40 találmány szerinti eljárást. A szolvátokat mágneses magrezonancia analízissel (60 MHz) azonosítottuk deuterált dimetil-szulfoxidban (DMSOd6). Az alábbiakban ismertetett példákban leírt termékeket csökkentett nyomáson 40°C-on szárítottuk 16 órán 45 át analízis előtt. A példák első csoportjában a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módjait mutatjuk be az izolálás végrehajtására. állítjuk, körülbelül 50 ml 6 n sósav adagolásával. Kétszáz ml tetraliidro-furánt adunk hozzá, az elegyet 5 percig kevertetjük, majd a pH-t további sósav-adagolással 2,8-ra állítjuk. A savas elegyet a folyamat hőmérsékletén kevertetjük 90 percig, majd szüljük. A kivált szüárd anyagot vízzel mossuk, majd szárítjuk; így 26 g-ot kapunk az A vegyület tetraliidrofurán szolvátjából, mely 0,6 mól tetrahidrofuránt tartalmaz egy mól A vegyület mellett. Az A vegyüleíet a mágneses magrezonancia spektruma alapján azonosítottuk, mely a következő jellemző tulajdonságokkal rendelkezik : delta 9,83 (d, 8 Hz, H), 7,32 (széles s, 2H), 6,81 (s, H), 5,87 (dd, 8 Hz + 5 Hz, H), 5,20 (d, 5 Hz, H),4,92 (q, 14 Hz + 9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). A tetrahidrofurán jelenlétét és mennyiségét a mágneses magrezonancia spektrumban lévő delta 1,7-1,9 (m) csúcs alapján határozzuk meg. 2. példa Az A vegyüleíet az 1. példában leírt módon izoláljuk, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyag 35 % tiszta vegyüleíet tartalmazó 77,8 gramm aceton-száraz-7- amino-cefalosporánsav. A szolvátot az 1. példában leírt módon képezzük és izoláljuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakciókeveréket a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén egy óra 40 percig kevertetjük, miután a folyamat utolsó lépéseként a pH-t 2,7-re csökkentjük. A kivált szilárd anyagot szárítjuk; így kapunk 26,8 gramm szolvátot, amely a mágneses magrezonancia alapján 0,5 mól tetrahidrofuránt tartalmaz egy mól A vegyületre számítva. A fenti szolvátot 600 ml vízben és 200 ml tetrahidrofuránban oldva körülbelül 45 ml 45 %-os írikáliumfoszfát-oldat hozzáadásával átkristályosítjuk. A semleges oldatot szűrési segédanyagon átszűrjük és sósav hozzáadásával a pH-ját 2,7-re állítjuk. További 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén 15 percig kevertetjük, majd jégfürdőben további 15 percig és egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keveréket leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk. így 20 grammot kapunk az A vegyület tetraliidrofurán szolvátjából. 7-amino-cefalosporánsav p-toluol-szulfonsavas sójából 45,5 grammot adunk 400 ml acetonhoz és 400 ml vízhez, majd 85 ml 45 %-os trinátrium-foszfát-oldattal a 55 pH-ját 7,5-re állítjuk. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd 39,7 g szin-(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)ecetsav-lH-benzotriazol-l-il-észter és szin-l-[(2-amino- 4 - tiazolil) - (metoxi - imino) - acetil] - 3 -hidroxi - 1H - benzotríazolium-hidroxid belső só keveréket adunk 60 hozzá. A reakeióelegyet 4 órán át kevertetjük, mialatt a pH-t trinátrium-foszfát-oldat alkalmankénti adagolásával 7,5-ön tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk a reakcióelegyből, és a pH-t 4,0-ra 65 3. példa Az A vegyüleíet a 2. példában leírt módon izoláljuk, tetrahidrofurán szolvátját a 2. példában leírt módon állítjuk el3 és izoláljuk, azzal az eltéréssel, hogy miután az utolsó lépésben a pH-t 2,6-ra állítjuk, a keveréket a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén 30 percig kevertetjük, majd jeges vízfürdőben 70 percig kevertetjük. A keveréket hidegen szűrjük, a kapott szilárd anyagot megszárítva 29,6 grammot kapunk az A vegyület tetrahidrofurán szolvátjából, mely 0,5 mól tetrahidrofuránt. tartalmaz egy mól A vegyületre számítva. A kapott terméket a 2. példában leírt átkristályosítás: lépés alapján víz-tetrahidrofurán-elegyben oldva átkristályosítjuk. A kapott oldatot 30 percig kevertetjük, pH-ját normál sósavval 2,8-ra állítjuk, a folyamat lejátszódásá-3
