183230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino]-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-szolvátok előállítására
1 183 230 2 7. példa nak hőmérsékletén 30 percig ke verte tjük, majd 60 percig jeges vízfürdőben kevertetjük. A keveréket szűrjük, a kapott szilárd anyagot megszárítva 24,7 grammot kapunk az A vegyület teírahidrofurán szolvátjábol, mely 0,5 mól tetrahidrofuránt tartalmaz egy mól A vegyületre számítva. A következő példák további módszereket mutatnak be a találmány szerinti izolálási eljárásra. 4. példa Az A vegyületet a 2. példában leírt módon szintetizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakciókeveréket a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén 2,5 órán át kevertetjük, a kevert acilező anyagok hozzáadása után egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes reakciókeverék pH-ját 6 n sósav hozzáadásával 4,0-ra állítjuk. A keveréket háromszor extraháljuk 220 ml etilacetáttal. Az extrahálás után visszamaradó vizes fázist további sósav hozzáadásával pH 2,6-ra állítjuk, és 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Háromszáz ml vizet és további 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és kevertetjük, míg a szolvát-csapadék ki nem válik. A keveréket szűrjük, a kapott szilárd anyagot acetonnal mossuk, így 21,5 grammot kapunk az A vegyület tetrahidrofurán szolvátjábol, mely 0,3 mól tetrahidrofuránt tartalmaz egy mól A vegyületre számítva. A következő példában azt mutatjuk be, hogy más szerves oldószerek jelenléte nem zavarja az izolálást. 5. példa Az A vegyületet a 4. példában leírt módon szintetizáljuk. Az acetont ledesztilláljuk és a pH-t 4,0-ra állítjuk a 4. példában leírt módon. 250 ml 1:1 etilacetát-tetrahidrofurán-elegyet adunk hozzá és néhány percig kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk és a sűrű fehér csapadékot elválasztjuk a vizes fázisból. Az extrakciót négyszer megismételve nem tapasztalunk további csapadékképződést. A csapadékot szűréssel választjuk el, szárítjuk; így 18,2 grammot az A vegyület szolvátjábol — mely 0,4 mól tetrahidrofuránt tartalmaz - kapunk egy mól A vegyületre számítva, A következő példában bemutatjuk a találmány szerinti szolvát használatát kiinduló vegyületként az A vegyület sóinak előállítására. 6. példa Az A vegyület szolvátjának 14,5 grammját, melyet az 5. példában leírt módon állítunk elő, 80 ml vízben szuszpendáljuk és jeges vízfürdőben hűtjük. A pH-t 6,0-ra állítjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, és a keveréket aktív szén hozzáadásával, valamint talkumrétegen való át szil réssel színtelenítjük. A keveréket liofilizáljuk, így kapunk a 6,62 % vizet tartalmazó A vegyület nátriurasóból 12,6 grammot. 36 % tisztaságú aceton-száraz 7-amino-cefalospoiánsavból 37,8 grammot 200 ml vízzel és 200 ml acetonnal kevertetjük, a pH-ját 45 %-os, vizes trikálium-foszfáíoldattal 7,5-re állítjuk. Ezután 19,6 g szin-l-[(2-amino- 4 - tiazolil) - (metoxi - imino) - acetil] - 3 - hidroxi - 1H - benztriazolium-hidroxid belső sót adunk hozzá egy részletben, a keveréket 4 órán át kevertetjük a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén, mialatt a pH-t 7,3-7,5 között tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a pH-t 4,0-ra állítjuk körülbelül 20 ml 6 n sósav hozzáadásával. A keveréket leszűrjük. A szűrlet 118 ml-éhez 40 ml tetrahidrofuránt adunk és további sósav adagolásával a pH-t 2,6-ra állítjuk. A keveréket a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén 5 percig kevertetjük, majd 16 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A keveréket 5 percig kevertetjük jeges vízfürdőben, majd leszűrjük. A kapott szilárd anyagot kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 6,44 g, az A vegyület tetrahidrofurán szolvátjábol, mely kb. egy mól 1-hidroxibenzotriazolt és kb. 0,4 mól tetrahidrofuránt tartalmaz, egy mól A vegyületre számítva. A vizes reakciókeverék ugyanilyen mennyiségéhez 40 ml 1,4-díoxánt adunk, és a keveréket a fenti bekezdésben leírt módon kezeljük. A kapott szilárd anyag 6,22 g, az A vegyület szolvátjábol, mely a mágneses magrezonancia analízis alapján körülbelül 0,7 mól dioxánt tartalmaz, egy mól A vegyületre számítva. Az oldószer jelenlétét és mennyiségét a mágneses magrezonancia spektrumban található jellegzetes delta 3,55 (s) csúcs alapján igazoljuk. A szolvát még körülbelül 2 mól 1- hidroxi-benzotriazolt tartalmaz, egy mól A vegyületre számítva. 8. példa Az A vegyületet a 7. példában leírt módon állítjuk elő. A vizes reakciókeverék térfogata a pH 4,0-ra állítása után 355 ml. A vizes reakciókeverék feléhez 59 ml 1,3- dioxolánt adunk, a pH-t 2,6-ra állítjuk, és a kapott keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keveréket leszűrjük és a kapott szilárd anyagot vízzel öblítjük, majd csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk, így kapunk 0,5 grammot az A vegyület szolvátjábol, mely 0,8 mól 1,3-dioxolánt tartalmaz egy mól A'vegyületre számítva [a mágneses magrezonancia analízis alapján a spektrumban található, az 1,3-dioxolánra jellemző delta 3,75 (s), és 4,77 (s) csúcsokból számítva]. 9. példa Az A vegyületet a 8. példában leírt módon állítjuk elő. A pH 4,0-ra állítása után a vizes reakciókeverék térfogata 360 ml. A vizes reakciókeveréket két egyenlő térfogatú részre osztjuk. Az egyik részhez 60 ml tetrahidrofuránt adunk, és a keverék pH-ját 10 ml 6 n sósav hozzáadásával 2,6-ra állítjuk. A szuszpenziót 30 percig a folyamat lejátszódásának hőmérsékletén kevertetjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel öblítjük majd szárítjuk, így kapunk 3,41 grammot az A vegyület tetrahidrofurán szolvátjábol, amely 0,3 mól tetrahidrofuránt tartalmaz egy mól A vegyületre számítva, a mágneses 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
