183230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino]-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-szolvátok előállítására
1 183 230 2 A találmány tárgya eljárás szin-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) - 2 - metoxi - iminoj - acetamido - 3 - acctoxi - rnetil -3- cefém-4-karbonsav-szolvátok előállítására, valamint az így kapott szolvátok használatára az eredeti cefém-3- karbonsav vagy sóinak izolálása során. A 4.152.432. számú amerikai szabadalmi leirás ismerteti (inter alia) a szin-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat, ezt a fontos antibiotikumot, melyre ezentúl csak mint ,,A vegyületre fogunk hivatkozni. A fent említett szabadalmi leírás közli az A vegyidet hangyasavas és etanolos szolvátjait, mint kristályosítási célra jól használható szolvátokat. Jóllehet, sok cefalosporin szolvátot írtak le korábban a szakirodalomban, az jól ismert, hogy senki nem képes előre megjósolni, mely cefálosporinok képeznek szolvátokat és még kevésbé azt, hogy adott esetben milyen oldószerek lesznek alkalmasak- Ebben az összefüggésben érdemes megjegyezni, hogy az A vegyület különböző sóit, észtereit és aminc-csoporton védett származékait kezelték aliciklusos éterekkel a szakirodalom szerint (lásd például a 4.152.432. számú amerikai, és a 4.098.888. számú, szintén amerikai, valamint a 77/2030. számú dél-afrikai szabadalmi leírást), de az előző kutatók egyike sem figyelte meg a most felfedezetr, az A vegyület nem védett sav-formájával képzett szolvátokat. A feltalálók meglepődve fedezték fel, hogy lehetséges szilárd szolvátokat létrehozni az A vegyület és aliciklusos éterek között, feltéve, hogy a szolvátképzést vizes oldatban pH 2,0 és 3,5 között hajtjuk végre. A találmány tárgya egyrészt eljárás a szin-7-[2-(2- amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxi - imino] - acetamido - 3 - acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsav és egy megfelelő aliciklusos éter szilárd szolvátjának előállítására, melyre jellemző, hogy az említett cefémsavat vizes közegben összekeverjük az említett aliciklusos éterrel pH 2,0 és 3,5 között. Az aliciklusos éter 3-8 szénatomot tartalmaz, előnyösen 4-6 szénatomot. Ilyen éterekre példaképpen megemlíthetjük a tetrahídrofuránt, 1,4-dioxánt, 1,3- dioxolánt és a tetrahidro-piránt, metyek mindegyike különösen előnyös szolvátot képez a találmány szerint. A találmány tárgya másrészt eljárás az A vegyület izolálására olyan vizes reakcióelegyből, amelyben az A vegyület koncentrációja 0,07 mcl/liter és 0,4 mól/liter között van. Az eljárás a következő két lépésből áll (ezek sorrendje felcserélhető): 1. A vizes reakcióelegyhez az elegy 0,1 térfogatától, annak kétszeres térfogatáig terjedő mennyiségben adunk a tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,3-dioxalán vagy tetrahidropirán közül választott ciklusos éter oldószert, 2. A keverék pH-ját 2,2 és 3,2 közé állítjuk, és állni hagyjuk, míg az A vegyület szolvátjának csapadéka kiválik, majd elválasztjuk a csapadékot. Az A vegyületet nehéz szabad sav formájában izolálni vizes reakcióelegyből. Ez a nehézség igen fontos, mivel a vegyület előállításának igen előnyös módszere szerint vizes oldatban végezzük a szintézist (lásd a következő példákat). A találmány szerinti szolvátok vizes oldatból való kicsapódásának egyszerűsége ilyen formán megkönnyíti a vizes oldatból való izolálást. Az itt említett vizes reakcióelegyek olyan elegyek, melyekben az A vegyületet szintetizáljuk. Általában a szintézis utolsó lépése az acilezés, mikor a 2-(2-amino-4- tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido oldalláncot kapcsoljuk a cefalosporin maghoz. Az ilyen típusú acilezéseket előnyösen vizet vagy vizes, vízzel elegyedő szerves oldószert, különösen vizes acetont tartalmazó reakcióelegyben végezzük. Ha a szintézis utolsó lépésében a reakció oldószere vizes, szerves oldószer, az A vegyület izolálása előtt a szerves oldószer nagy részét desztillálással el kell távolítani. így a keveréket, melyben a szolvátok képződnek, ezentúl vizes reakcióelegyként említjük. Természetesen nem szükséges a szerves oldószer nyomait is eltávolítani, mielőtt a szolvátképző ciklusos étert hozzáadjuk az elegyhez. A reakcióelegyben bennehagyhatő szerves oldószer pontos mennyisége függ a hőmérséklettől, az A vegyület koncentrációjától a vizes reakcióelegyben és az aliciklusos éter alkalmazni kívánt mennyiségétől. Azonban általában a szerves oldószer mennyiségét 1—10 térfogatié alá kell csökkenteni, mielőtt a szolvátképző oldószert hozzáadjuk az elegyhez. Az A vegyület koncentrációja a vizes reakcióelegyben előnyösen 0,07 mól/liter és 0,4 mól/liter között változik. Az A vegyület koncentrációját azonban a szintéziséhez optimális szintre kell beállítani, így normális körülmények között nem lehetséges kizárólag az izolálást eljárás leghatásosabb végrehajtásához igazítani a koncentrációt. Azonban előnyös olyan vizes reakcióelegyből izolálni a szolvátokat, melyekben az A vegyület koncentrációja 0,1 mól/liter és 0,25 mól/liter között van. A szolvátok képződésének hőmérséklete általában a folyamat hőmérséklete. Azaz általában 15 °C és 35 °C között van. Azonban a hőmérséklet nem lényeges az izolálási eljárásban; a szolvát képződhet és kicsapódhat 0 °C és 40 °C között. Ha alacsonyabb hőmérsékletet használunk, a szolvát gyorsabban és tökéletesebben csapódhat ki, de kapcsolódó szennyezések is kicsapódhatnak nagyobb mennyiségben. így az eljárás hőmérsékletét az egyes esetekben külön kell úgy megválasztani, hogy a legkedvezőbb legyen. Az A vegyület szolvátjának kicsapását végrehajthatjuk az aliciklusos éter oldószernek a vizes reakcióelegyhez adásával és pH-jának 2,5-3,5 közé állításával. Ezt a két lépést bármilyen sorrendben végrehajthatjuk, de előnyös, ha az oldószert adjuk hozzá először. A hozzáadott oldószer mennyisége széles határok között változhat. A vizes reakcióelegy térfogatának 0,1 részétől a kétszeres térfogatig terjedő oldószer-mennyiséget adhatjuk hozzá, előnyösen körülbelül a 0,25—0,7 térfogatot. A használt oldószer mennyisége részben az A vegyület vizes reakcióelegy-beli koncentrációjától függ, mert természetesen a szolvátképzéshez elegendő oldószert kell használni. A leggazdaságtalanabb lenne, habár lehetséges, ha kevesebb oldószert használnánk, mint amennyi a jelenlévő összes A vegyülettei való szolvátképzéshez szükséges. A vizes reakcióelegyben található szennyeződések természetétől függően, a feleslegben, a szolvátképzéshez szükségesnél nagyobb mennyiségben alkalmazott oldószer hasznos lehet a szennyeződéseknek oldatban tartásához, míg a szolvát kicsapódik. Az elegy pH-ját 2,0 és 3,5 közé állítjuk, előnyösen 2,2 és 3,2 közé, előnyösebben 2,2 és 3,0 közé,legelőnyösebben körülbelül 2,7-re. Sav hozzáadása szükséges, hogy a kívánt pH-t kapjuk. A sav megválasztása nem lényeges, de előnyösen erős, olcsó ásványi savat használunk, mint például a sósavat, kénsavat. Nincs akadálya azonban bármely más, ésszerűen megválasztott erős sav használatának, amely nem reagál az A vegyülettei vagy a szolvát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
