183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 183 218 2 olyan gyógyászati készítmények formájában használhatók fel, amelyekben a hatóanyag egy szerves vagy szervetlen, gyógyászatilag elfogadható, szilárd vagy folyékony, célszerűen orális vagy topikális beadásra alkalmas segédanyaggal van összekeverve. Gyógyászatilag elfogadható segédanyag alatt a jelen esetben olyan anyagokat értünk, amelyek nem reagálnak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel. Példaképpen a vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, cellulózt (előnyösen mikrokristályos cellulózt), karboximetil-cellulózt, metil-cellulózt, szorbitot, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, gyantákat, propilén-glikolt, polialkilén-glikolokat, 4- -hidroxi-benzosav-metilésztert és egyéb ismert gyógyszergyártási segédanyagokat említhetünk. A gyógyászati készítmények elkészíthetők például porok, granulák, tabletták, kenőcsök, kúpok, krémek vagy kapszulák formájában. Ezek a készítmények sterilizálhatok és/ vagy olyan adalékanyagokat tartalmazhatnak, mint a konzerváló-, stabilizáló vagy nedvesítőszerek. A gyógyszeres kezelés céljától függően tartalmazhatnak más gyógyhatású anyagot is. A találmány értelmében előállítható gyógyászati készítmények, például tabletták és kapszulák egységenként 50—700 mg, célszerűen 100—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezek a hatóanyagmennyiségek azonban nem lényeges paraméterek, és például attól függően változhatnak, hogy a szükséges hatóanyagmennyiséget egyszerre vagy többszöri adagolással kívánjuk beadni. A találmányt közelebbről a következő referencia- és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1. referenciapéldában egy kiindulási vegyület előállítását ismertetjük. Az 1—7. példák az I általános képletű vegyületek vagy sóik előállítását ismertetik, A 2. referenciapéldában a C jelzésű vegyület előállítását ismertetjük. Ez a vegyület egy új vegyület, azonban a találmány oltalmi körén kívül esik. Az A—C. példákban a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik farmakológiai aktivitását mutatjuk be, a találmány oltalmi körén kívül eső vegyületek farmakológiai hatásával való összehasonlításban. AD. és az E. példában a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 1. referenciapélda (1) 200 ml füstölgő salétromsav és 330 ml tömény kénsav elegyéhez hozzáadunk 82 g 3-etoxi-karbonil-7- -metoxi-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 93,5 g mennyiségben a 223,5—227 °C olvadáspontú 1-etil-1,4-dihidro-3-etoxi-karbonil-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l ,8- -naftiridint kapjuk. (2) 20 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-metoxi-6-nitro-l,4- -dihidro-4-oxo-l,8-natiridin 400 ml ecetsawal készült szuszpenzióját 70 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk kis adagokban 40 g redukált vasport. Ezután a keveréket 70 °C-on tartjuk keverés közben 1 órán át, majd 500 ml etanolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szűrésnek vetjük alá az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 14,8 g mennyiségben a 250—252 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-l-etil-7- -metoxi-6-amino-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint kapjuk. (3) 12,0 g 3-etoxi-karbonil-6-amino-l-etil-7-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin 120 ml etanol és 60 ml 42 %-os vizes tetrafluorobórsav-oldat elegyével készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 0 °C és 3 °C között tartva hőmérsékletét 6,0 g izoamil-nitritet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ugyanebben a hőmérséklettartományban 30 percen át keverjük, majd 600 ml dietiléterrel hígítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd dietihéterrel mossuk, 12,8 g mennyiségben a 142—147 °C-on elbomló 3-etoxikarbonil-l-etil-l,4-dihidro - 7 - metoxi - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 6 - diazóniumtetrafluoroborátot kapva. (4) 10 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-metoxi-4-oxo-l,4- dihidro-1,8-naftiridin-6-diazóníumtetrafluoroborát 300 ml xilollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a xilol elpárologtatása után a maradékot kloroformmal felveszszük. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyers maradékot szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva kromatográfiásan tisztítjuk, 3,6 g mennyiségben a 181-182 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-l -etil-6-fluor-7-metoxi-4- -oxo-1,4-dihidro-l ,8-naftiridint kapva. (5) Keverés közben 3,0 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-6-fluor-7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin 40 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alakalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 20 %-os sósavoldattal megsavanyítjuk, 2,3 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadáspontú l-etil-6- -fluor-3-karboxi-7-hidroxi-4-oxo-1,4 - dihidro -1,8 -naftiri - dint kapva, (6) Keverés közben 16 g l-etil-6-fluor-3-karboxi-7- -hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin és 160 ml foszforil-klorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson a fölös foszfor-kloridot lehajtjuk, a maradékot pedig jeges vízzel eldörzsöljük. A kapott vizes elegyet 20 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 14 g mennyiségben a 265-267 °C olvadáspontú 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapjuk. L példa 2,7 g 2-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin, 1,01 g trietil-amin, 2,56 g 3-acetilamino-pirrolidin és 100 ml acetonitril keverékét visszafolyató, hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel összekeverjük, majd ecetsawal semlegesítjük és lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel és etanollal egymás után átmossuk és szárítjuk, 3,2 g mennyiségben 7-[3-(acetil-amino)-l-pirrolidinil]-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-oxo-l,8-naftiridint kapva, amelynek olvadáspontja 5 13 1 5 23 25 33 33 40 43 50 55 60 65 6
