183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 183 218 2 3. példa dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 283—284 °C. a) Keverés közben 1,81 g 7-[3-(acetil-amino)-l - pirrolidinil] - 3 - karboxi - 1 - etil - b - fluor - 1,4 - dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin és 20 ml 20 %-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz etanolt adunk. A keverék lehűtésekor kiváló csapadékot elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, 1,64 g mennyiségben a 285- 290 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridinhidrokloridot, vagyis a Ha képletű vegyületet kapva. b) Keverés közben 0,88 g 7-[3-(acetil-amino)-l-pirrolidinil]-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin 15 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 20 %-os sósavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot elkülönítése után vízzel és etanollal egymás után mossuk, ezután pedig 10 %-os ecetsavban oldjuk és a kapott oldat pH-ját 10 %-os vizes ammónium-hidroxidoldattal 7,5—8,0 értékre beállítjuk. így 0,7 g mennyiségben a 259-262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-3-karboxi-1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapjuk. 2. példa Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de a 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8- -naftiridint 3-acetil-amino-pirrolidin helyett 3-benzil-oxi-karbonil-amino-pirrolidinnel reagáltatjuk. így 7-[3-(benzil - oxi - karbonil - amino) -1 - pirrolidinilj - 3 - karboxi-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8 naftiridint kapunk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a következő lépésekben. (a) Keverés közben az említett védett köztitermékből 0,908 g-nak 10 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 70—80 °C-on melegítjük 1,5 órán át, majd ezután a reakcióelegyet 10 %-os sósavoldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel és etanollal egymás után átmossuk és szárítjuk. így 0,6 g mennyiségben kapunk 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7 -(3-amino-1 -pirrolidinil)-3-karboxi-1 -etii-6-fluor-i ,4- -dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint. (b) Hidrogén-atmoszférában 1,36 g 7-[3-(benzil-oxi - karbonil - amino) -1 - pirrolidinil] - 3 - karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin50ml ecetsavval készült szuszpenzióját 136 mg 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében intenzíven keverjük. Miután a hidrogéngáz abszorbeálódása befejeződik, a reakcióelegyet a szénhordozós palládiumkatalizátor eltávolítása céljából szűrésnek vetjük alá, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A máradékot vízzel hígítjuk, majd a kapott vizes elegy pH-ját 10 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat felhasználásával 8-ra beállítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 0,797 g mennyiségben kapva 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint. 2,7 g 7-klór-3-karboxil-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4- oxo 1,8-iiaftiridin, 1,01 g trietil-amin, 1,72 g 3-amino-piriolidin és 100 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot elkülönítjük és 20 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját ecetsavval 7,5— 8,0-a beállítjuk. A szuszpenzióból a csapadékot ezütári elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 2,85 g mennyiségben kapva 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor-1,4- dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint. 4. példa Keverés közben 5,41 g 7-klór-3-karboxi-l-etil-6- -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 4,26 g 3-(N-acetil- N-n:etil-amino)-pirrolidin, 6,06 g trietil-amin és 100 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 70 ml vizet és 15 ml ecetsavat adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. így 7,4 g mennyiségben a 287— 289 °C olvadáspontú 7-[3-(N-acetil-N-metil-amino)-l-pirroliiinil] - 3 - karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint kapjuk. Az ilyen módon előállított N-acetil-N-metil-aminovegyületből 3,0 g-ot feloldunk 30 ml 10 %-os nátrium-hicroxid-oldatban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk és ezután pH- ját ecetsavval 7—8 értékre beállítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és n nátrium-hidroxid-oldatbar feloldjuk. A kapott oldat pH-ját ismét beállítjuk ecetsawal 7—8 értékre, majd a kivált csapadékot elkülön tjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,92 g mennyiségben a 242-242,5 °C olvadáspontú l-etil-6-fluor-3- -ka boxi-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinil]-l,4-dihidro-4- oxc -1,8-naftiridint kapjuk. \z ilyen módon előállított metil-amino-származékból 0,1 g-ot feloldunk 5 ml n sósavoldatban, majd a felfor ósított oldathoz 45 ml etanolt adunk és a kapott elegyet lehűtjük. Az ekkor képződött csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 0,97 g mennyiségben a 270 °Ç kör üli olvadáspontú (bomlik) l-etil-fluor-3-karboxi-7-[3- -(metil-amino)-l -pirrolidinil]-! ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-hidrokloridot, vagyis a Illa képletű vegyületet kapva. \z előzőekben ismertetett módon 3-(N-acetil-N-n-propil-aminoj-pírrolidint 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridinnel reagáltatva 7-[3-(N- ai etil - N - n - propil - amino) - 1 - pirrolidinil] - 1 - etil- 6-f uor-3-karboxi-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint kapunk. Az utóbbi vegyület ezután sósavval végrehajtott hidrolizálása eredményeképpen a 270 °C körüli olvadáspontú (bomlik) 7-[3-(n-propil-amino)-l-pirrolidinil]-3- -karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -1,8- -naftiridin-hidrokloridot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
