183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 183 218 2 közötti hőmérsékleten egy hígítószerben vagy egy szerves oldószerben hevítünk. A hígitószert a (c) általános képletű diazóniumsó mennyiségére vonatkoztatva 3-5-szörös feleslegben használjuk. Hígítószerként használhatunk például homokot, bárium-szulfátot vagy nátrium-fluoridot. A jelen reakcióban részt nem vevő és így hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a petrolétert, ciklohexánt, heptánt, benzolt, toluolt, xilolt, bifenilt, tetraklór-metánt, etil-acetátot, kloroformot, dioxánt vagy a kinolint. A fotolitikus lebontás gyakorlati végrehajtása során a (c) általános képletű diazóniumsót 2500 Â és 4000 Â közötti hullámhosszú fénnyel sugározzuk be 5 °C és 50 °C, célszerűen 25 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten az előzőekben említett típusú oldószerek valamelyikében. Az így kapott, R, helyén rövidsz.énlácú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó terméket ezután savas vagy bázikus kezelésnek és/vagy redukálásnak vetjük alá az A. eljárásnál ismertetett módon. A (c) általános képletű diazóniumsók előállíthatok valamely (d) általános képletű vegyület — a képletben R, R! és R2 jelentése a korábban megadott — egy diazotálószerrel való reagáltatása útján, fluortartalmú aniont leadó vegyület jelenlétében. Az e célra alkalmazható diazotálószerekre példaképpen megemlíthetjük a salétromssavat; nitriteket, például a nátrium-nitrite t; a salétromossav szerves származékait, például az izoamil-nitritet, továbbá a nitrozil-kénsavat. A fluortartalmú aniont leadó vegyületekre példaképpen megemlíthetünk savakat vagy ezek sóit, így például a HBF4, H2 SíF6 , HPF6 és a HSbF6 képletű savakat, valamint ezek sóit. Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a (d) általános képletű vegyületet és a diazotálószert hűtés közben vízben, egy szerves oldószerben vagy ezek elegyében a fluortartalmú aniont leadó vegyület jelenlétében keverjük, Az utóbbit rendszerint a (d) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 3,5-5 mólekvivalensnyi mennyiségben, míg a diazotálószert a (d) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kis feleslegben használjuk. Ha diazotálószerként egy szervetlen vegyületet, például nátrium-nitritet vagy nitrozil-kénsavat használunk, akkor a diazotálási reakciót vizes oldatban hajtjuk végre. Ha diazotálószerként izoamil-nitritet használunk, akkor a reagáltatást egyszerűen végrehajthatjuk egy szerves oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy ecetsavban. A (c) általános képletű diazóniumvegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő (d) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett diazotálószerek valamelyikével reagáltatjuk fluormentes sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy salétromsav jelenlétében, majd ezután a diazóniumsót fluortartalmú aniont leadó vegyülettel reagáltatjuk. Így például egy, A” helyén BF4 iont tartalmazó (c) általános képletű diazóniumvegyület egyszerűen előállítható úgy, hogy a megfelelő (d) általános képletű vegyületet nátrium-nitrittel reagáltatjuk vizes sósavoldatban, majd a kapott diazóniumkloridszármazékot tetrafuorobórsavval (HBF4) reagáltatjuk. Az így kapott (c) általános képletű diazóniumsót ezután — adott esetben végrehajtott elkülönítését követően — a korábbiakban ismertetett lebontási reakcióba visszük a megfelelő I általános képletű vegyület előállítása céljából. A B. eljárás értelmében alkalmazott (d) általános ké úetű kiindulási vegyületek előállíthatok például úgy, hogy a Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155-164 (lt;79. február) szakirodalmi helyen ismertetett 3-etoxi-kí rbonil-6-amino-7-klór-l-etíl-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftir dint az A. eljárásnál ismertetett módszerrel megegyező módon valamely (b) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. C. eljárás Savas vagy bázikus kezelés és reduktív hasítás Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (e) általános képletű vegyületet — a lépletben R jelentése a korábban megadott, R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R, jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R'2 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő — egy savval vagy bázissal kezelünk és/vagy redukálunk. Ezeket a műveleteket az A. eljárásnál ismertetett mádon hajthatjuk végre. Az (e) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az A. eljárásnál ismertetett módon valamely, R, helyén amino-védőcsoportot hordozó (b ) általános képletű vegyületből indulunk ki. A fentiekben ismertetett változatok szerint előállítható I általános képletű vegyületek szokásos módon kí iöníthetők el és tisztíthatok. A kiindulási anyagok m nőségétől és a reakciókörülményektől függően az I általános képletű vegyületek szabad formában vagy sóik fo májában képződhetnek. A szabad formájú I általános képletű vegyületek gyógyászatílag elfogadható sókká ah kíthatók egy savval vagy bázissal végzett kezelés útján. E célra savként a legkülönbözőbb szervetlen és szerves sa akat, például sósavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánké savat, laktobionsavat és metán-szulfonsavat használhatunk. A hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a fém-hidroxidokat, így például a nátrium-h droxidot vagy a kálium-hidroxidot, továbbá a fémkarbonátokat, például a nátrium- vagy a kálium-karbonátot. A találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű 1,8-naftiridin-származékoknak kiváló az antibakteriális aktivitásuk és alacsony a toxicitásuk, mint ez a kiviteli példákból ki fog tűnni. így ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk melegvérű állatok (beleéri ve az embert) baktériális fertőzéseinek kezelésére vagy megelőzésére. Valamely 1 általános képletű vegyület vagy sója napi dózisa embernél történő alkalmazás esetén többek között olyan tényezőktől függ, mint a kezelendő személy kora, testsúlya és állapota, továbbá a beadás módja és gyakorisága. Rendszerint felnőttek és gyermekek esetén a napi dózis 1,6—120 mg/testsúlykg, előnyösen 3—85 mg/kg, illetve felnőttek esetén az összdózis napi 0,1—7 g előnyösen 0,2—5 g. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
